16.0. Множественный регрессионный анализ

Наиболее распространенным из этих подходов является предложенный Хэншем в 1968 г. множественный регрес­сионный анализ, основным уравнением для которого яв­ляется следующее:

log Г/С = — k(logP)² + k₂(logP) -(- k₃crp + k₄E_s + k₆.

По существу это уравнение регрессии, приведенное в разд. 3.3, по в него введены два дополнительных члена кзор и k₄E_s. Наи­более важными переменными в данном уравнении являются: 1) коэффициенты распределения (Р) (в системе этанол — во­да); 2) о- и р-константы Гаммета, используемые в аналогичном упомянутом уравнении, основанном на принципе линейности свободных энергий (разд. 17.2), и 3) стерические константы Тафта (E_s), позволяющие оценить свободный объем, остающий­ся между молекулой и ее рецептором при их взаимодействии, ■а также размер заместителей, введение которых в исходную молекулу не приведет к нарушению взаимодействия из-за сте­рических затруднений (разд. 16.2). Обсудим теперь подробнее каждый из этих типов дескрипторов.

С — наименьшая концентрация, при которой вещество про­являет биологическое действие, и Р — коэффициент распреде­ления см. в разд. 3.3 (т. 1). Коэффициенты распределения большого числа соединений определены экспериментально, ве­личины Р (log Р) несколько тысяч соединений приведены в обзоре Leo и сотр. (1971). Если значения Р изучаемого вещест­ва не известны, лучше определить их экспериментально, напри­мер методом, описанным в разд. 17.1. Если результаты нужны ■срочно или нет экспериментальных источников, величину Р можно рассчитать (приблизительно) как сумму констант ее фрагментов, перечисленных в табл. 17.2. Перед тем как при­ступить к расчетам подобного типа, следует точно уяснить гра­ницы их применимости и случаи, в которых необходимо исполь­зовать некоторые модификации [Pekker, 1977].

Физический смысл о- и р-констант Гаммета (как и о-кон­стант Тафта для алифатических соединений) обсуждается в разд. 17.2. Величины, определенные экспериментально, наибо­лее часто используемые, приведены в табл. 17.4 и в книге Perrin, Dempsey, Serjeant (1981); о- и р-константы см. также Hansch, Leo (1979).

При проведении op-анализа полизамещенных соединений расчеты следует начинать с использования о-констант одного из заместителей или любой комбинации заместителей (сумми­рованием их о-констант) до тех пор, пока не будет получен максимально высокий коэффициент корреляции (г) для коэф­фициента к₃ у этих переменных.

Один из основных недостатков о-констант заключается в дом, что они относительно мало отличаются друг от друга, по- 352

скольку варьируются в интервале 1,8 логарифмических единиц. Более того, не следует особенно доверять второму знаку после запятой в значениях о-констант, поскольку все они являются результатом вычитания двух логарифмических чисел, сотые доли каждого из которых или их обоих определены недостаточ­но надежно [Albert, Serjeant, 1984]. Несмотря на эти ограниче­ния, о-константы наиболее широко используют в регрессионных уравнениях для учета электронных эффектов заместителей — эффектов, во многом определяющих изменения биологической активности соединений.

Альтернативный подход, по-видимому еще редко использу­емый, заключается во введении непосредственно в регрессион­ное уравнение констант ионизации. Это не только позволяет избежать ошибки, возможной при вычитании двух логарифми­ческих величин (процесс Гаммета), но и дает более точное представление о распределении электронной плотности во всей молекуле в целом. Для веществ, частично ионизированных при физиологических значениях pH, степень ионизации может быть использована в качестве наиболее точного дескриптора. В слу­чае неионизирующихся веществ можно использовать величины дипольных моментов, рассчитанные, в частности, как сумма локальных диполей, вычисленных по диаграмме электронной плотности на основании расчетов методом Паризера — Парра [Kier, 1971].

В качестве дескриптора, учитывающего стерические факто­ры, до сих пор наиболее широко использовали так называемые стерические константы E_s. Эти величины предназначены для введения в регрессионное уравнение параметров, характеризу­ющих: 1) объем заместителей и 2) особенности пространствен­ного строения, которые обеспечивают наличие сродства (для наиболее важных участков молекулы) и возможность доступа лекарственного вещества к рецептору. Константа E_s представ­ляет собой стерический параметр, введенный Тафтом и полу­ченный им на основании большого числа разных экспериментов. Тафт исследовал состояния равновесия в реакциях соединений, молекулы которых содержат объемные заместители, так или иначе связанные химическим (но не биологическим) реакцион­ным центром. Хэнш ввел этот дескриптор в свое уравнение и часто его использовал. В тех случаях, когда этот параметр не действует, в качестве альтернативного варианта можно приме­нять величины молекулярной рефракции. Константа Тафта от­носится к одному заместителю [Taft, 1956], в то время как мо­лекулярная рефракция может быть отнесена как к одному за­местителю, так (при суммировании) и ко всей молекуле [Vogel, 1948; Hansch et al., 1973].

Применение какого-либо дескриптора позволяет иногда по­лучить удовлетворительную корреляцию, однако в большинстве случаев одного дескриптора недостаточно. Таким образом, для определения свойств молекулы, обусловливающих ее взаимодей­ствие с рецептором, как правило, необходим набор параметров. Обычно химики (сознательно или бессознательно) пренебрега­ют последним (стерическим) членом в уравнении Хэнша, со­храняя его постоянным для серии соединений, пространствен­ные характеристики которых, по их мнению, изменяются незна­чительно. Однако уже из огромного различия в биологическом действии R- и S-стереоизомеров отчетливо видно, что вклад стерического фактора в уравнение Хэнша может быть наиболее важным. Следует отметить, что определить величины констант E_s очень трудно. В настоящее время предпринимаются попытки разработать менее сложныё способы количественной оценки стерических эффектов заместителей: их обсуждению посвящен разд. 16.2.

В качестве дополнительного члена в регрессионном уравне­нии было предложено использовать степень образования водо­родных связей [Fujita, Nishoika, Nakajima, 1977]; этот и другие потенциально возможные члены уравнения обсуждаются в ра­боте Hansch и Leo (1979). Однако регулярно ни один из них не применяется.