ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

Стресс и болезнь неразрывно связаны между собой, и имеется большое количество данных подтверждающих гипотезу о том, что стрессорные воздействия прямо положительно коррелируют с частотой заболеваний [P.

значительной степени зависит от индивидуальной реактивности человека и животных, от индивидуального состояния их нейрорегуляторных механизмов [К.В.Судаков, 1976, 1998; H. Selye, 1970]. Стрессорные реакции организма генетически детерминированы и сформировались в результате эволюции как механизм активного приспособления [Д. К. Беляев, 1979]. Эмоциональное возбуждение, первоначально складывающееся на уровне гипоталамо-лимбико-ретикулярных структур мозга, генерализовано распространяется в восходящем направлении на кору больших полушарий, а в нисходящем - на различные внутренние органы.

Формирование “застойного” возбуждения, происходящее с обязательным участием моноаминергических систем мозга, является основой эмоциональных стрессов. При снижении устойчивости центральных нейрохимических механизмов происходит дисрегуляция сердечно-сосудистых функций, сопряженная с нарушением обмена биологически активных веществ и лежащая в основе патологических синдромов, развивающихся при стрессе [К.В. Судаков, 1997; G. Aguilera, C. Rabadan-Deihl, X. Luo, A.Kiss, 1996; W.F. Ganong, 1996]. Метаболические сдвиги в процессе стресса включают изменение секреции адреналина и норадреналина мозговым веществом надпочечников и симпатическими нервными окончаниями соответственно. Основными

нейроэндокринными звеньями стресса считаются: симпато-адреналовое, гипоталамо- гипофизо-надпочечная ось, через которые мозг воздействует на каждую клетку организма в течение воздействия угрожающих стимулов. Роль симпато-адреналовой системы в развитии адаптативных реакций организма, впервые показана в работах Л.А.Орбели (1938) и В.Кеннона (1927) еще до того, как Г.Селье сформулировал свою концепцию о стрессе. Г.И.Кассиль и Э.М.Матлина (1973) выделили три стадии развития адаптативных процессов: фазу быстро наступающей адаптативной активации, фазу длительной и устойчивой активации и третью фазу - фазу ослабления и прогрессирующего истощения функций.

A.M.Hansen, 1999].

Ключевыми и субклеточными системами, тесно взаимосвязанннами с друг с

другом, на которые направлено действие различных стрессорных агентов являются:

- система энергетического обмена и стабильности клеточных мембран;

- система гомеостаза внутриклеточных микро- и макроэлементов;

- система активации свободно-радикальных процессов в клетке и система антиоксидантной защиты;

- система пластического обмена.

Чаще всего в зависимости от вида стрессорного агента одна из перечисленных систем является пусковой, но в дальнейшем особую значимость для характера адапатационной реакции поврежденной клетки приобретают другие. Очень часто две или несколько из упомянутых систем связаны между собой по типу "порочного круга".

В настоящее время предпринимаются попытки снизить уровень загрязнения окружающей среды, как одного из важнейших постоянно присутствующих стрессорных факторов, с тем чтобы повысить эффективность работы защитных систем (фармацевтическим путем). Особенно важно это для детей и подростков — они очень чувствительны к чужеродным химическим веществам, поскольку механизмы защиты у них еще не развиты в полной мере. Таким образом, комплексное исследование интимных механизмов развития и прогрессирования стрессорных синдромов, повышения риска срыва адаптации и развития состояний предболезни и болезни является одной из важнейших проблем подростковой медицины.

Целью настоящей работы является выявление ранних критериев диагностики преморбидных состояний организма подростков, идентификация биоэнергетических и нейротрансмиттерных систем (подсистем), ответственных за формирование устойчивости резервных систем организма к стрессорным воздействиям в подростковом возрасте.

Для достижения этой цели в работе были поставлены следующие задачи:

- изучить взаимосвязь между состоянием симпато-адреналовой и серотонинергической регуляциями и редокс-потенциалом клетки под воздействием эмоциально-информационного стресса и гипокинезии;

- изучить взаимосвязь между состоянием симпато-адреналовой и серотонинергической регуляциями и редокс-потенциалом клетки у частоболеющих подростков;

- изучить взаимосвязь между состоянием дофаминергической системы и активностью системы энергетического обеспечения у подростков с бронхиальной астмой;

- изучить взаимосвязь между состоянием симпато-адреналовой и серотонинергической регуляциями и редокс-потенциалом клетки, активностью иммунной и эндотелиальной систем при бронхиальной астме;

- изучить роль увеличения активности НАДН- и НАДФН-оксидаз-зависимого образования активных форм кислорода в глюкортикоид-индуцированном апоптозе лимфоцитов у частоболеющих острыми респираторно-вирусными заболеваниями подростков и у подростков с бронхиальной астмой;

- изучить взаимосвязь между состоянием симпато-адреналовой и серотонинергической регуляции и редокс-потенциалом клетки под воздействием наслоения эмоциально-информационного стресса и бронхиальной астмы;

- изучить резистентности печени, почек, легких, мозговой ткани, сердца и воздействию различных доз тяжелых металлов и токсических соединений на основную внутриклеточную мишень - дыхательная цепь митохондрий у неполовозрелых беспородных белых крыс.

Научная новизна. В работе разрабатывается новое направление - учение о биомаркерах, которое является актуальным и важным направлением в соврменной биомедицинской науке, педиатрии и экологической педиатрии.

катехоламинергическая и биоэнергетическая системы работают однонаправлено, при этом их согласованное функционирование определяет степень выраженности стресс-реакции с тем, чтобы она была адекватной стрессорному воздействию. В фазе срыва компенсаторных возможностей катехоламинергическая и биоэнергетические системы могут функционировать как антагонисты и замыкать порочный круг в формировании патологических изменений, способствовать развитию приобретенной митохондриальной патологии.

Показано, что цитотоксичность тяжелых металлов, большинства химических агентов обусловлена тремя взаимосвязанными механизмами: угнетением митохондриального дыхания клеток мозга, кардиомиоцитов, гепатоцитов, нефроцитов вследствие изменения мембранного потенциала митохондрий и нарушения активности ферментов дыхательной цепи и цикла Кребса.

Знание патогенетических механизмов цитотоксического действия эндоэкологических факторов позволит разработать высоконадежные, доступные клиники тест-системы ранней диагностики эндогенной интоксикации и наметить пути эндоэкологической реабилитации, повышения резистентности адаптативных систем организма подростков, что обеспечит значительное снижение заболеваемости в подростковом возрасте.

Гипокинезия одновременно с нарастанием нервно-психического напряжения (из-за ограничения общей двигательной активности и монотонной мышечной работы в условиях современного учебного процесса и быта подростков) является мощным стрессорным агентом и патогенетическим фактором риска развития прежде всего сердечно-сосудистых и цереброваскулярных расстройств. Резкое однократное ограничение двигательной активности, не говоря уже о повторных, хроническом ее ограничении, приводит к тяжелым продолжительным поведенческим изменениям. Длительная хроническая гипокинезия в сочетании с большими потоками обрабатываемой информации способствует развитию информационной патологии вегетонейроциркуляторных дистоний и других невротических расстройств. Напряженность иммунологического статуса сочетается со снижением содержания в лимфоцитах окисленных форм пиридиновых нуклеотидов, редокс-потенциала IІАД/ІІАД7/ (маркер дезадапатационных процессов в системе энергообеспечения) и НАДФ/НАДФ/ (маркер пластического обмена), нарушением корреляции между редокс-потенциалом НАДФ/НАДФ/ и содержанием IgE. При этом содержание свободного серотонина повышается, а адреналина уменьшается что ведет к резкому снижению отношений [адреналин]/[серотонин] и

[норадреналин]/[адреналин]. Установлено, что степень снижения отношения [адреналин]/[серотонин] коррелирует с частотой возникновения приступов бронхиальной астмы в ночное время. Впервые показано, что при бронхиальной астме у подростков происходит ослабление координации между метаболической системой лимфоцитов и функциональной активностью иммуннокомпетентных клеток. На основании обнаруженного снижения активности ряда митохондриальных оксидредуктаз у лиц с персистирующей формой бронхиальной астмы и у частоболеющих ОРЗ подростков можно предположить нарушение анаэробных процессов лимфоцитов, стимулирование окислительных реакций. Выявленные нарушения метаболизма лимфоцитов определяют снижение их функции, что приводит к развитию вторичного иммунодефицита и хронизации заболевания.

Практические рекомендации.

Рассматривать комплексное воздействие стрессорного агента или сочетанное воздействие различных стрессорных агентов на организм подростков на систему энергетического обеспечения, состояние сисмпато-адреналовой, дофаминергической и серотонинергической и иммунной систем, как единую систему, нарушение в одном звене которой существенно повышает риск образования порочного круга метаболических и нейроциркуляторных нарушений.

Использовать выявленные разнообразные корреляции уровня и обмена нейромедиаторов для ранней диагностики нарушений глубинных нейрохимических процессов у подростков под воздействием различных стрессорных агентов и разработки их рациональной терапии.

Проводить оценку состояния системы энергетического обеспечения, редокс- потенциал, содержание цитохрома с, активностей НАД- Н-оксидаз для раннего выявления риск-факторов развития иммунодефицитных состояний.

При бронхиальной астме в качестве маркера развития глубоких трудно обратимых изменений считать повышение содержания эндотелина-1 при одновременном снижении содержания адреналина и редокс-потенциала системы энергетического обеспечения.

Использовать апробированный в работе высокоинформативный и легкодоступный тест оценки токсичности действия тяжелых металлов по угнетению окисления NADHв качестве тест-системы ранней диагностикинарушения эндоэкологии организма подростка.

Апробация работы. Работа апробировалась на совместном заседании кафедры педиатрии и подростковой медицины Тбилисского государственного медицинского университета и Республиканского научно-исследовательского центра медицинской биофизики и внедрения новых биомедицинских технологий им. Н.В.Карсанова.

Диссертация рекомендована к публичной защите.

Основные результаты работы докладывались и обсуждались на X-XI Всероссийском Национальном конгрессе “Человек и Лекарство”, Москва, 2003, 2004; Third International Conference of Children's Health and Environment, London, 2004; III Российский конгресс по патофизиологии с международным участием “Дизрегуляционная патология органов и систем”, Москва, 2004; International Symposium “Biological Motility”, Pushino-on Oke, 2004; Всемирном конгрессе аллергологов и иммунологов, Москва, 2004, Тбилиси, 2004; Актуальные вопросы медицины, Кобулеты, 2004; Всероссийский конгресс ”Современные проблемы педиатрии и клинической диагностики в педиатрии”, Москва, 2004

По материалам диссертации опубликовано 18 работ.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, глав, посвященных обзору литературы, описанию методов исследования, изложению результатов и их обсуждению, выводов и списка литературы, включающего 328 источника.

Работа изложена на 254 страницах машинописного текста и иллюстрирована 36 рисунками и 22 таблицами.

1.