Синдром Лойса-Дитца

Синдром Лойса-Дитца (СЛД) - это аутосомно-доминантное генетическое заболевание, которое имеет много подобных симптомов с синдромом Марфана, но его возникновение связано с мутациями в других генах, кодирующих рецепторы трансформирующего фактора роста-бета 1 (TGFBRl) или 2 (TGFBR2).

Распространенность

Достоверно оценить частоту встречаемости СЛД на данный момент не представляется возможным ввиду отсутствия масштабных эпидемиологических исследований. Около 75% пострадавших лиц имеют тип I СЛД с краниофациальными проявлениями, и примерно 25% имеют СЛД тип II с системными проявлениями, но с минимальными краниофациальными признаками. В настоящее время известно 5 вариантов синдрома (таблица 8).

Таблица 8. Гены/локусы, их локализация при синдроме Лойса-Дитца

• LDS-I - трансформирующий фактор роста-бета 1 (TGFβRl)

• LDS-2 - трансформирующий фактора роста-бета 2 (TGFβR2)

• LDS-3 - mothers against decapentaplegic homolog (SMAD-3)

• LDS-4 - лиганд трансформирующего фактора роста-бета 2 (TGFβ2)

• LDS-5 - лиганд трансформирующего фактора роста-бета -3 (TGFβ3)

Патогенез

Мутации в генах TGFβRl∕TGFβR2 ведут к увеличению активности TGF-β в кровеносных сосудах, что ведет к избыточной продукции коллагена, потере эластина и неправильному расположению эластических волокон.

Клиническая картина

Основные клинические характеристики включают:

• орбитальный гипертелоризм;

• расщелина неба или раздвоенный небный язычок;

• аортальные и артериальные аневризмы / извилистый ход артерий;

• сколиоз;

• килевидная или воронкообразная форма грудной клетки;

• камптодактилия;

• длинные пальцы и слабость суставов;

• косолапость;

• преждевременное закрытие швов костей черепа (краниостеноз);

• гипермобильный синдром (дисплазия соединительной ткани);

• врожденные пороки сердца (ДМПП, ОАП);

• прозрачность кожи и ее бархатистая текстура;

• аномальные соединения главного и костного мозга (мальформации Арнольда- Киари);

• приобретенные пороки сердечных клапанов.

Фенотипические проявления синдрома приведены на рисунке 21.

Рисунок 21. Фенотипические проявления при синдроме СЛД I типа. Типичный вид лица для синдрома с глазным гипертелоризмом и умеренным косоглазием (А). Другие симптомы включают рост волос на правой нижней челюсти (В), высокое арочное нёбо с расщепленным небным язычком (С), двустороннюю косолапость (D) и кифосколиоз (Е, F). Данные Kiyoshi Uike etal., 2013.

Основными сосудистыми проявлениями при СЛД являются аневризмы и извилистые артерии. Эти изменения обнаруживаются в аорте (рисунок 22), легочной артерии (рисунок 23) и других сосудистых областях.

Рисунок 22. MPT 7-месячной девочки с синдромом СЛД. (А) Видна извилистость грудного отдела аорты (пустая стрелка). Легочная артерия удлинена (черная стрелка). (Б) Извилистость и дилатация также отмечается в проксимальной части больших сосудов (пустая стрелка). Данные Venkatraman Bhat, 2014.

57

Рисунок 23. MPT 3-D реконструкция.

Важно отметить, что одним из клинически значимых симптомов СЛД является поражение сосудов мозга в виде стеноза, извитости и аневризм. Эти изменения приводят к нарушению мозгового кровообращения, инсультам и летальному исходу.

Синдром извилистых артерий мозга выявляют при MPT (рисунок 24), аневризмы при церебральной ангиографии (рисунок 25) и MPT-реконструкции (рисунок 26).

Рисунок 24. Нейроваскулярные проявления магнитно-резонансной томографии при синдроме LDS. MPT ангиография показывает извилистость сонной, средней мозговой (А) и позвоночной артерии (В). Данные Kiyoshi Uike et al., 2013.

Рисунок 25. Церебральная ангиография внутренней правой сонной артерии при синдроме LDS Видна кавернозная аневризма. Данные Marco Zenteno et al., 2014.

Рисунок 26. Ангиограмма позвоночной артерии (3П-реконструкция) при СЛД. Аневризма правой позвоночной артерии. Данные Marco Zenteno et al, 2014.

Дифференциальная диагностика

Основные дифференциально-диагностические клинические признаки синдрома (СЛД) 1 и 2 типа, синдрома Марфана и сосудистого типа синдрома Элерса-Данлоса (тип IV) приведены в таблице 9.

Таблица 9. Основные дифференциально-диагностические клинические признаки синдрома Лойса-Дитца 1 и 2 типа, синдрома Марфана и сосудистого типа синдрома Элерса-Данлоса (тип IV)

Примечание.

Лечение

Показания к хирургическому лечению перечислены в таблице 10.

Таблица 10. Показания к хирургическому лечению при синдроме СЛД по Williams JA, et al, 2007.

Взрослые

a. Корень аорты >4.0 см или быстро расширяется (>0.5 см/год)

b. Нисходящая грудная аорта >5.0 см или быстро расширяется (>0.5 см/год)

c. Брюшная аорта >4.0 см или быстро расширяется (>0.5 см/год

d. Быстрое расширение периферических аневризм

Дети

a. 1. Тяжелые проявления: корень аорты z-score >3.0 или быстро расширяется (>0.5 см/год)

2. Умеренные проявления: корень аорты root z-score >4.0 или быстро расширяется (>0.5 см/год)

b. Следует отложить операцию до тех пор, пока кольцо аортального клапана не достигнет 1,8 см, что позволяет трансплантату клапана приспособиться к росту

c. Больших размеров и быстро расширяющиеся нисходящая аорта или другие сосуды

Прогноз

Заболевание характеризуется неблагоприятным прогнозом со средней продолжительностью жизни 26-37 лет [Loeys B..L. et al., 2006]. Смерть наступает вследствие расслоения или разрыва аневризмы аорты, других артерий среднего и крупного калибра и внутричерепных кровоизлияний.

Наблюдение

Пациенты с СЛД или с подтвержденными генетическими мутациями, предрасполагающими к аневризме или расслоению аорты (TGFBR1, TGFBR2, SMAD-3,), должны пройти полное исследование аорты и сосудов при первичной диагностике и спустя 6 месяцев для определения их размеров [Hiratzka L.F. et al., 2010]. Пациентам с синдромом Лойса-Дитца следует ежегодно проводить МРТ обследование сосудов головного мозга.