2.5 Резистентность к антифунгальным препаратам при криптококковой инфекции

Успех антифунгальной этиотропной терапии зависит от определения чувствительности выделенных от больного грибов к противогрибковым препаратам. Всего в арсенале противогрибковых средств насчитывается свыше ста наименований и более двадцати форм лекарственных препаратов [16].

обладает мощным фунгицидным эффектом, обусловленным прямым и необратимым связыванием с эргостерином клеточной мембраны грибов и индукцией активных форм кислорода в клетке. Главным достоинством АмВ является медленное развитие к нему резистентности, несмотря на сорокалетний опыт широкого применения. Поэтому неэффективность лечения, связанная с развитием устойчивости к АмВ, явление редкое. Однако большим недостатком амфотерицина В является его способность вызывать нефротоксичность, возможные дисфункции нервной системы и другие побочные явления. Флуконазол – препарат из группы азолов, обладает высокой специфичностью по отношению к зависимым от цитохрома Р450 ферментам грибов. Поэтому при использовании флуконазола не наблюдают побочного действия на синтез стероидов и других метаболических процессов, связанных с этими цитохромами. Но в последние годы растет резистентность штаммов криптококка к препарату и в настоящее время устойчивость достигает порядка 15 % [250, 5]. Вориконазол - синтетическое производное флуконазола, триазол, который обладает широким спектром противогрибковой активности. Вориконазол продемонстрировал высокую активность против C. neoformans in vitro, и в настоящее время уже доказана его клиническая эффективность [269, 270, 183]. Однако появляются новые данные, свидетельствующие о постепенном развитии устойчивости штаммов C.

Поиск новых подходов к терапии криптококкоза в связи с ростом СПИД- ассоциированных заболеваний и развитием резистентности C. neoformans к антифунгальным препаратам, рассматривать новые и, возможно, более эффективные агенты с антикриптококковой активностью в качестве перспективных объектов для фармакологических исследований. В настоящее время в условиях in vitro в качестве таких объектов рассматриваются различные катионные пептиды, обладающие антимикробной активностью. Синтетический

катионный пептид – доластин -10 проявляет фунгицидную активность против C. neoformans, используя в качестве мишени интрацеллюлярный тубулин. Из этой группы пептидов доклиническое испытание проходит микопрекс (Хоmа), полученный из человеческого BPI-фактора, продуцируемого нейтрофилами [16]. Естественные антимикробные пептиды животного происхождения включают в себя дефенсины, кателицедины, протегрины, цекропины, магейнины и др. Конечным результатом микробоцидного действия рассматриваемых пептидов является деполяризация мембран, нарушение их целостности, ведущее к утечке ионов из клетки и нарушению процессов жизнедеятельности микроорганизмов, приводящее к их гибели. Таким образом, антимикробное действие пептидов не связано с каким-либо известным в настоящее время энзиматическим механизмом

[11].

Сходным образом действуют описанные отечественными исследователями совместно с американскими учеными катионные пептиды из нейтрофилов свиньи

– протегрины [223]. Известны три основные фракции протегринов PG-1, PG-2, PG-3, являющиеся близкими изоформами. Молекулярная масса протегринов составляет ~ 2000 Da. Благодаря этому, протегрины являются более перспективным объектом для химического синтеза и фармакологических исследований, чем дефенсины.

величина капсулы биопленок разных штаммов грибов колебалась в широких пределах и не влияла на чувствительность криптококков к антимикробным пептидам. Но в данной работе было выявлено, что биопленки без меланина были более восприимчивы к антимикробным пептидам, чем биопленки с высоким содержанием меланина [190].

Данных отечественной и зарубежной литературы о чувствительности штаммов C. neoformans в зависимости от вирулентности к антимикробным пептидам протегринам, мы не обнаружили.

Таким образом, взаимодействие криптококков с макрофагами является центральным эффекторным механизмом в формировании иммунного ответа к C. neoformans [139, 159, 214]. В большинстве случаев проведенные исследования по оценке особенностей этого взаимодействия были основаны на сравнении небольшого числа штаммов C. neoformans, являющихся, в том числе, и генетически-модифицированными авирулентными мутантами. Поэтому для понимания механизмов врожденного иммунного ответа необходима оценка вирулентности штаммов C. neoformans, полученных от больных криптококкозом и её влияние на все этапы фагоцитарного процесса при непосредственном взаимодействии макрофагов с криптококками.