1.4.1. Хроническая боль воспалительного генеза

Развитие патологической боли часто связывают с активацией ноцицепторов.

Участки с повышенной болевой чувствительностью или сниженными порогами болевого восприятия называют зонами гипералгезии.

повреждения, распространяясь на здоровые ткани. Помимо прямых влияний со стороны нервных структур, опосредованно возникновение гипералгезии связывают с механизмами расширения рецепторных полей и, как следствие, пространственной суммации болевого ощущения, а также с вовлечением новых ноцицепторов из числа «молчащих» (ноцицепторы, активирующиеся только при воспалении) (Michaelis et al., 1996).

Патофизиологической основой первичной гипералгезии является сенситизация ноцицепторов — неинкапсулированных нервных окончаний А5 и С-афферентов. Электрофизиологически сенситизация ноцицепторов проявляется снижением порога их активации, увеличением частоты и длительности разрядов в нервных волокнах, что приводит к усилению афферентного ноцицептивного потока на действие температурных, механических и химических стимулов.

Сенситизация (повышение возбудимости) ноцицепторов возникает в результате действия алгогенов - веществ, выделяющихся из поврежденных клеток (гистамин, серотонин, АТФ, лейкотриены, интерлейкин-1, фактор некроза опухоли, эндотелины, простагландины, оксид азота и др.) и терминалей С-афферентов (субстанция Р, нейрокинин А). Выделяющиеся компоненты увеличивают проницаемость сосудистой стенки и могут приводить к развитию неврогенного воспаления (Zimmermann, 2001). В целом, при повреждении нервных структур, возникающем при воспалении, задействованы не только ноцицепторы и окончания симпатических нервов, но также и иммунокомпетентные клетки, сосуды. Эфференты симпатической нервной системы усиливают неврогенное воспаление, что способствует сенситизации ноцицепторов и развитию первичной гипералгезии.

Установлено, что повышение чувствительности терминалей высокопороговых тонких афферентов при активации постганглионарных симпатических волокон опосредуется двумя путями. Во-первых, изменения могут происходить за счет повышения сосудистой проницаемости в зоне повреждения и

увеличения концентрации медиаторов воспаления (непрямой путь) и, во-вторых, за счет прямого воздействия нейромедиаторов симпатической нервной системы (норадреналина и адреналина) на альфа₂ адренорецепторы, расположенные на мембране ноцицепторов. Также показано, что альфа] адренорецепторы участвуют в передаче болевых ощущений в «воспалительной» модели (Tracey et al., 1995).

В настоящее время большое значение в инициации механизмов, обеспечивающих сенситизация ноцицепторов, отводят брадикинину, который может оказывать как прямое, так непрямое действие на чувствительные нервные окончания. Прямой возбуждающий эффект брадикинина на чувствительные нервные окончания (полимодальные С-волокна и А5 волокна, реагирующие на механические стимулы с высоким порогом) опосредуется В2 рецепторами и связан с активацией мембранной фосфолипазы С. Следует сказать, что активация В1 рецепторов показана только при патологическом длительном воспалении (Dray, 1997). Непрямое возбуждающее действие брадикинина на окончания нервных афферентов обусловлено его воздействием на различные тканевые элементы (эндотелиальные клетки, фибробласты, тучные клетки, макрофаги и нейтрофилы) и стимулирования образования в них медиаторов воспаления (например, простагландинов), которые, взаимодействуя с соответствующими рецепторами на нервных окончаниях, активируют мембранную аденилатциклазу. В свою очередь аденилатциклаза и фосфолипаза С стимулируют образование ферментов, формирующих белки ионных каналов.

Сенситизации ноцицепторов при повреждении тканей способствуют не только тканевые и плазменные алгогены, но и нейропептиды, выделяющиеся из С-волокон, такие как субстанция Р, нейрокинин. Эти нейропептиды обладают противовоспалительным эффектом, вызывая расширение сосудов и увеличение их проницаемости. Кроме того, они способствуют высвобождению из тучных клеток и лейкоцитов простагландинов Е2 и 12, цитокинов (фактор некроза опухоли альфа) и биогенных аминов, которые, воздействуя на мембрану нервных окончаний,

запускают, как указывалось выше, метаболические процессы, изменяющие возбудимость нервных афферентов (Dray, 1997; Schaible et al., 2002).

Воспалительные процессы приводят к изменению pH в очаге воспаления в сторону увеличения числа протонов. Схожая картина возникает при ацидозе, возникающем при ишемии органов. Тканевой ацидоз приводит к увеличению чувствительности ноцицепторов к действию серотонина и брадикининов. Как указывалось ранее, подобная активация возникает при воздействии медиаторов воспаления и термических стимулов. Выделившиеся медиаторы способны усиливать состояние тканевого ацидоза и чувствительность к другим медиаторам воспаления (простагландины). В ряде работ указывается на возможную связь протонных каналов с рецепторами для капсаицина (ваниллоидные рецепторы) (Caterina, Julius, 2001).

Существенным моментом является способность ноцицепторов изменять свой фенотип при длительном течении воспалительного процесса в окружающих тканях. В этих условиях повышенная чувствительность ноцицепторов к повреждающим стимулам определяется не только алгогенами, но изменением на мембране ноцицептора комплекса рецепторов, взаимодействующих с соответствующими лигандами. В частности, показано увеличение количества ц- и к- и снижение 5- опиоидных рецепторов.

Появление зон вторичной гипералгезии после повреждения тканей связывают с сенситизацией центральных ноцицептивных нейронов, располагающихся в дорсальных рогах спинного мозга. Область вторичной гипералгезии может располагаться не только вокруг зоны повреждения, но и быть удаленной от места повреждения или даже находиться на противоположной стороне тела (Cervero et al., 2003).

зо

Под термином сенситизация ноцицептивных нейронов понимают повышение их возбудимости, которая характеризуется увеличением спонтанной активности нейронов и повышением их чувствительности к механическим стимулам. Сенситизированные нейроны в ответ на предъявляемое раздражение не только генерируют разряды с увеличенной частотой, но и сохраняют повышенную активность более продолжительное время. В электрофизиологических исследованиях было продемонстрировано повышение возбудимости, и реактивности нейронов спиноталамического тракта к механическим раздражениям их рецептивных полей, расположенных в зоне вторичной гипералгезии. Сенситизированные нейроны в ответ на предъявляемые стимулы не только генерировали разряды с увеличенной частотой, но и сохраняли повышенную активность более продолжительное время. Такая сенситизация нейронов дорсальных рогов может быть вызвана различными типами повреждений: термическими, химическими, механическими, возникающими

вследствие гипоксии, острого воспаления или электрической стимуляции С-волокон (Romanelli, Esposito, 2004; Du et al., 2003).

Считается, что кратковременные болевые стимулы вызывают непродолжительное возбуждение ноцицептивных нейронов в дорсальных рогах спинного мозга вследствие взаимодействия глутамата, секретируемого А8- и С- афферентами, с АМРА-рецепторами ноцицептивных нейронов.

В последнее время важное значение в механизмах сенситизации ноцицептивных нейронов придается оксиду азота (N0), который в мозге исполняет роль нетипичного медиатора. Оксид азота образуется в нейронах, содержащих фермент NO-синтетазу из L-аргинина. Оксид азота выделяется из клеток при возбуждении, вызванном NMDA, и взаимодействует с пресинаптическими

терминалями С-волокон, усиливая выброс из них глутамата и нейрокининов (Ren, Dubner, 1999).

Вызванная повреждением периферических тканей сенситизация ноцицептивных нейронов сохраняется обычно несколько часов или даже дней. Во многом это обусловлено механизмами центральной нейропластичности. В условиях усиленного поступления в нейроны ионов кальция через NMDA-регулируемые каналы происходит экспрессия генов раннего реагирования, таких как c-fos, c-jun, junB и других, которые через эффекторные гены изменяют не только метаболизм, но и рецепторный комплекс на мембране нейронов. Активация генов раннего реагирования и, как следствие этого, нейропластические изменения происходят уже через 15 минут после повреждения тканей. Помимо сенситизации ноцицептивных нейронов дорсального рога повреждение тканей инициирует повышение возбудимости ноцицептивных нейронов и в вышележащих центрах, включая ядра таламуса и соматосенсорную кору больших полушарий (Coderre, 1993; Melzack et al., 2001; Ossipov et al., 2000).

Вместе с тем повреждение запускает не только механизмы сенситизации ноцицептивных нейронов, но и активирует антиноцицептивные системы, осуществляющие контроль над передачей ноцицептивных сигналов в ЦНС. При воспалении или повреждении периферических тканей в течение первых 3 часов наблюдают компенсаторное увеличение активности не только опиоидной системы, но и других тормозных спинальных систем, реализующих свои эффекты посредством ГАМК рецепторов, альфа-адренорецепторов и др. Активация тормозных пресинаптических рецепторов ограничивает секрецию из центральных терминалей С- афферентов глутамата и нейрокининов. Тормозные постсинаптические рецепторы гиперполяризуют мембраны нейронов спиноталамического тракта, что в совокупности приводит к снижению сенситизации нейронов, которая опосредуется через NMDA-рецепторный комплекс (Lima, Almeida, 2002).

1.4.2.