Проблема устойчивости пневмококка к антибактериальной терапии

Невозможно игнорировать высокую резистентность к антибиотикам у микроорганизмов ко многим, а при некоторых случаев ко всем антимикроб­ным препаратам, а также неутешительный фармакологический прогноз (от­сутствие перспектив появления принципиально новых групп антибиотиков в ближайшие годы), все больше и больше появляется угроза приближения так называемой «постантибиотической эры», когда устойчивость к антибиотикам будет распространена настолько, что саму группу антибиотиков придется ис­ключить из протоколов лечения [58-62].

Серьезность угрозы антибактериальной (АБ) резистентности нашло от­ражение в принятом ВОЗ (2001 г.) документе «Глобальная стратегия по сдерживанию устойчивости к противомикробным препаратам», в котором предложены конкретные меры по сдерживанию АБ-резистентности на госу­дарственном уровне [63с.82]. При этом реализацию этих мероприятий ВОЗ рекомендует рассматривать как приоритет в деятельности национальных си­стем здравоохранения. Учитывая, что приобретенная устойчивость возбуди­телей к АБ во многом обусловлена неадекватным их использованием, вопро­сам рациональной АБ-терапии уделяется повышенное внимание [63с.84].

Устойчивость пневмококка к антибиотикам - глобальная проблема, за­трудняющая борьбу с пневмококковой инфекцией, которая осложняет лече­ние больных с заболеванием, требует применения антимикробных препара­тов второй и третьей линий терапии, увеличивает продолжительность госпи­тализации и расходы на лечение [64].

Действующие протоколы лечения пневмококковой инфекции включа­ют несколько групп антимикробных препаратов. Препаратами первого ряда, являются бета-лактамовые антибиотики, и основными из них являются пени­циллины широкого спектра действия. При отсутствии эффекта лечения или при доказанной устойчивости к бета-лактамовым антибиотикам, использу­ются группы МЛС (макролиды, линкозамиды, стрептограмины) и хинолоны.

По данным исследований Р.С. Козлова с соавт. (2002,2010,2012), бета- лактаммовые антибиотики (амоксициллин, амоксицлин-клавуолонат, цефик- сим, цефтриаксон, цефотаксим) остаются наиболее активными препаратами в отношении S. pneumoniaeнаряду с макролидами, линкозамидами, фториро- ваными хинолонами (левофлоксацин, моксифлоксацин), хлорамфениколом и ванкомицином. Выявляемая с высокой частотой резистентность S. pneumoniaeк ко-тримоксазолу и тетрациклину диктует необходимость огра­ничения использования данных препаратов для лечения пневмококковых инфекций [12 с.128,24 с.192,59 с.10,69].

Устойчивость к бета-лактамным антибиотикам чаще всего реализуется за счет продукции пенициллин-связывающих белков 1А, 1Х и 2В. Так же встречаются отдельные сообщения о появлении у пневмококков устойчиво­сти к оксациллину, что в свою очередь может говорить о наличии в популя­ции пневмококков генов mecA, характерных для метицилин - резистентных стафилококков, обеспечивающих им полную устойчивость к препаратам бе- та-лактамового ряда [70].

Первая информация о выявлении штаммов S. pneumoniae,устойчивых к пенициллину, была опубликована в 1965году с описанием конкретного кли­нического случая.

До этого, в ряде научных изданий, была опубликована информация о выявлении факта резистентности у лабораторных штаммов [71].

С 1965 по 1974 годы количество публикаций, описывающих данное яв­ление в различных регионах, резко увеличилось.

P.C. Appelbaum с соавт. (1977), описывая штаммы S. pneumoniaeс вы­соким уровнем резистентности, уже отмечали высокий уровень резистентно­сти к разным классам антибиотиков. Среди 56% носителей, находящихся в условиях стационарного лечения, выявлялись микроорганизмы с имеющейся перекрестной устойчивостью к разным группам препаратов. Обычно штам­мы являлись устойчивыми к пенициллину, тетрациклину, эритромицину, клиндамицину, хлорамфениколу и ко-тримоксазолу [72].

Так S. pneumoniae,резистентные к пенициллину, были так же выделе­ны в Австралии, Новой Гвинее и США [73].

Мониторинг сложившейся ситуации по расширению границ распро­странения резистентных штаммов S. pneumoniaeпоказал, что экспансия рези­стентности идет неравномерно по разным регионам, и если в отдельных

странах отмечалось широкое распространение устойчивых к пенициллину штаммов, то в других регионах - продолжает оставаться низкой [74].

B связи с социально-экономической разнородностью на территории США, данные по распространенности пневмококковой резистентности в раз­личных регионах Америки разные. В штате Теннесси, 19% всех пенициллин- резистентных штаммов, полученных от детей со средним отитом, имели вы­сокий уровень резистентности к пенициллину. В штате Кентукки, 65% пени- циллин-резистентных пневмококков, полученных от детей со средним оти­том или детей, посещавших детские дошкольные учреждения без выражен­ных клинических признаков, имели высокий уровень резистентности к пени­циллину [34 с.340]. При этом распространенность пневмококковой рези­стентности в США имеет тенденцию к увеличению (рисунок 3) [56 с.280].

Рисунок 3- Распространенность пневмококковой резистентности в США (1988- 1995 гг.) (Doern, 1995)

На 2002 год, резистентность пневмококков к пенициллину в США до­стигла 46%, в Южной Америке - 35 %, в Европе - 19% [75,76]. В Европе, наряду со странами с высоким уровнем устойчивости (Испания - 38 %, Пор­тугалия - 18%), имеются страны, где доля пенициллин-резистентных пневмо­кокков остается низкой (Германия, Исландия и Нидерланды - 2, 2 и 1 % соот­ветственно) [77,78].

Последние исследования в области распространения в мире пеницил- лин-резистентных штаммов S.pneumoniaeговорят о том, что распространение устойчивых штаммов варьируется в пределах от 1 % от 70% от всех выде­ленных пневмококков [46 с.12,54 с.408 ,79,80].

Эпидемиологический надзор за устойчивостью пневмококков к анти­биотикам в Европе показывает, что частота выделения S.

Разнообразие устойчивости S. pneumoniaeк пенициллинам специфично для разных регионов Франции [82], где распространение пенициллин- резистентных S. pneumoniaeрезко возросло до 12-20% к 1992 году, а в 2015 году уже находилось на уровне 39% [83].

Наиболее часто выявляется пенициллин-резистентный S. pneumoniaeв странах Восточной Европы, в особенности Венгрии и Польши [55 с.4883,84]. По данным Marton А.с соавт. (1991), на территории Венгрии высокий уро­вень резистентности к пенициллину у 35,5% выделенных штаммов, при этом, 23% штаммов имеют промежуточный уровень резистентности, а у детей он возрастает до 70% [85].

В Западной Европе максимальное распространение пенициллин- рези­стентных S. pneumoniaeнаблюдалось в Испании, где 17-50% штаммов, выде­ленных у больных, явились резистентными [86,87]. В Великобритании рас­пространение пенициллин-резистентных S. pneumoniaeсоставило менее 5% [88,89].

В то же время, в арабских странах отмечалась низкая встречаемость устойчивых штаммов. Так среди 150 изолированных пневмококков не было обнаружено ни одного штамма с высоким уровнем резистентности к пени­циллину. На текущий момент 15% штаммов характеризуются промежуточ­ной, а 14% - множественной резистентностью [90].

Marzouk M. С. с соавт. (2014), изучая в течение 7 лет распределение серотипов и антибиотикорезистентность S. pneumoniaeу лиц в возрасте от 1 месяца до 85 лет обнаружили, что из 203 культур инвазивные составили 108 штаммов, неинвазивные - 95. В целом, из них 31% были устойчивы к пени­циллину [92].

Литературные данные показывают, что наблюдается тенденция к росту устойчивости S. pneumoniaeк макролидам. Препараты данной группы часто используются для терапии инфекций, вызываемых S.

Наиболее часто выявляется отсутствие чувствительности к тетрацик­линуи ко-тримоксазолу (27% и 33% соответственно).

Полирезистентность у пневмококков (устойчивость к 3 и более клас­сам препаратов) встречается в 8% случаев [57 с.274,58 с. 18,94].

Проведенные исследования по определению циркулирующих штаммов и чувствительности их к антибиотикам в Палестине, показали, что S. pneu­moniaeбыли выделены у 221 из 397 здоровых детей. Полностью чувстви­тельны ко всем испытанным антибиотикам (пенициллин, эритромицин, тет­рациклин, цефотаксим, ванкомицин) было 47 штаммов (22,3%), устойчивы к

одному из противомикробных агентов - 58 штаммов (27,5%), устойчивы к двум - 34 штамма (16,1%) и 72 штамма (34,1%) - более чем к двум [95].

Safari D. с соавт. (2014) отмечают снижение чувствительности к анти­бактериальным препаратам в Индонезии. У штаммов, полученных от 90 ВИЧ-инфицированных детей, в возрасте от 4 месяцев до 10 лет носительство пневмококка было определено у 41 ребенка (46%). При этом, большинство штаммов были чувствительны к хлорамфениколу (86%), клиндамицину (79%), эритромицину (76%), тетрациклину (43%) и сульфаметоксазол / три­метоприму (41%) [96].

Cui P et al. (2016г.) обнаружен феномен индукции резистентности к ан­тибиотикам, вызванных нестероидными противовоспалительными препара­тами, такими как салицилаты [97]. Механизм этого явления находится на стадии изучения, но предполагается, что объектом действия является систе­ма генной регуляции антибиотикорезистентности у различных микроорга­низмов.

При определении антибиотикорезистентности пневмококка в Индии у 190 детей в возрасте от 3 месяцев до 5 лет была выявлена устойчивость к ко- тримоксазолу в 91% случаев, тетрациклину - в 36% случаев, пенициллину - в 17% и эритромицину - в 9% случаях. Множественная лекарственная устой­чивость наблюдалась в 19% случаев [31 с.217].

По инициативе CDC, в 1997 году в странах Центральной Азии (Рес­публика Казахстан, г. Тараз; Кыргызская Республика, г. Ош; Узбекистан, г. Фергана) были проведены микробиологические исследования материала (назофарингеальный мазок) от 630 детей. В 375 (59%) случаях были выделе­ны S. pneumoniae. Из 224 штаммов 54 (24%) были устойчивы к пенициллину [96].

Настораживает медицинскую общественность тот факт, что в послед­нее время S. pneumoniaeдемонстрирует резистентность не только к пеницил­лину, но и к другим в-лактамам, составляющим основу терапии пневмокок­ковых инфекций. Так в Азии, 47% штаммов S. pneumoniae,выделенных от больных, имели резистентность к различным видам в-лактамам антибиоти­ков. В России, по состоянию на 2002 год, в-лактамные антибиотики сохраня­ли высокую in vitro активность в отношении пневмококков: нечувствитель­ность (частота умеренно резистентных и резистентных штаммов) к амокси­циллину и амоксициллину/клавулуту составляла 0,5%, к цефотаксиму и це- фепиму - 2%, к пенициллину - 9%. Устойчивость к макролидам (эритроми­цину, эритромицину, кларитромицину, мидекамицину, мидекамицина ацета­ту, спирамицину) составила от 2 до 6 % [59 с.8].

В Казахстане, при динамичных наблюдениях в течение 5 лет, по дан­ным проспектового исследования за антибиотикочувствительностью S.pneumoniae, выделенных из мокроты больных с прогрессирующими респи­раторными заболеваниями, отмечена 100% чувствительность культуры к ванкомицину. Левофлоксацин, цефуроксим, цефтриаксон проявляли анти­бактериальную активность более чем у 80% изученных штаммов [97].

Появление свойств устойчивости пневмококка к антимикробным пре­паратам обеспечивается его способностью приобретать чужеродные гены от других микроорганизмов, так как резистентные формы пневмококков при различных клинических формах выявляются разнородно. Так чаще устойчи­вые штаммы бывают получены при остром среднем отите и гайморите, реже выявляются - при бактериемии и из изначально стерильных локусов, напри­мер, при бактеремии и пневмонии [98].

Для отслеживания формирования популяции пневмококков с множе­ственной лекарственной устойчивостью в современных условиях широко ис­пользуются молекулярно-биологические методы. С внедрением данных ме­тодов стало возможным отследить механизмы приобретения и потери генов у конкретных клоновых линий. Необходимо отметить, что наблюдаемая в по­следние десятилетия интенсификация политических, экономических, куль­турных, туристических и других связей между государствами позволяет ин­тенсифицировать эпидемическое распространение штаммов и активизиро­вать процесс обмена генетическим материалом между штаммами, что спо­собствует появлению популяции устойчивых к антибиотикам пневмококков в разных регионах мира.

Литературные данные позволяют констатировать, что возникновение пенициллин-резистентных штаммов чаще выявляется у детей раннего воз­раста [99,100]; у лиц, работающих или/и находящихся в организованных кол­лективах (например, в детских учреждениях или в домах престарелых) [15 с.38,52 с.350,101]; при госпитализации [102]; у лиц, получающих лечение бе- та-лактамными антибиотиками [103]; у лиц, имеющих сопутствующие забо­левания [15 с.39]; при иммунодефиците [57 с.629]. Большинство факторов риска могут при сочетании давать синергидный эффект.

Резюме. Проанализировав данные литературы можно сделать заключе­ние, что распространенность резистентности пневмококков к антимикроб­ным препаратам в разных регионах мира различна, что связано с социально­экономической разнородностью. Вызывает тревогу тенденция к росту устой­чивости S. pneumoniaeк антибиотикам.

На текущий момент мало опубликованных данных об исследованиях распространения устойчивости S. pneumoniaeк антимикробным препаратам на территории Казахстана. Поэтому проблемами, требующими дальнейшей разработки в Казахстане, являются организация эпидемиологического надзо­ра за распространением штаммов S. pneumoniae, устойчивых к антибактери­альным препаратам, мониторинг получаемых штаммов, включая молекуляр­но-эпидемиологические методики, основанные на генотипировании, так как данный метод позволяет сформировать стандартизованную информацион­ную базу о распространении тех или иных биовариантов микроорганизмов в Казахстане.

1.3