ГЛАВА XXIII РАК ЯИЧНИКОВ

Член.-корр. АМН Украины, профессор Думанский Ю. В.

Введение

В последние годы особое внимание уделяется организации онкологи­ческой помощи населению, направленной на раннюю диагностику и лече­ние злокачественных опухолей.

Следовательно, проблема своевременной диагностики и эффективной тактики лечения рака яичников остается в центре внимания онкологов.

Заболеваемость и эпидемиология рака яичников

Данные эпидемиологических исследований указывают на то, что злокаче­ственные опухоли яичников занимают по частоте 2-3 место в структуре забо­леваемости. Рак яичников составляет 4 - 6% среди злокачественных опухолей у женщин и занимает 7 место по частоте. По данным Международного агентства по изучению рака, ежегодно в мире регистрируется более 165 тыс. новых слу­чаев РЯ, и более 100 тыс. женщин умирают от злокачественных опухолей яич­ников. Если удельный вес РЯ в онкологической заболеваемости женщин во всех странах мира примерно одинаков, то показатели заболеваемости значительно варьируют. В северных странах Европы и Великобритании, а так же в Север­ной Америке, стандартизованные показатели заболеваемости наиболее высо­кие (12,5 и более на 100 тыс. женского населения). В Японии уровень заболева­емости от РЯ самый низкий в мире - 2,8 на 100 тыс. женщин.

В Украине в 1999-2004 годах этот показатель составлял 15,8 случаев на 100 тысяч женского населения. Причем, если в Севастополе было зарегист­рировано 24,9 случая, в г. Киеве - 19,1, а в Запорожской области - 19,2, то в Ивано-Франковской всего — 12,2, а в Житомирской — 13,0 на 100 тысяч жен­щин.

Возрастной диапазон заболевших РЯ колеблется в рамках 40-60 лет и старше. Пик заболеваемости в Украине приходится на возраст 60-64 года, где этот показатель составляет 44,8 случая на 100 000 женского населения.

Смертность от РЯ прочно занимает первое место среди всех злокаче­ственных опухолей гениталий и составляет 10,5 случая на 100 000 населе­ния. На протяжении первого года, после установления диагноза в Украине умирает почти 40% пациенток.

Приведенные данные говорят о том, что РЯ является одним из распро­страненных опухолевых процессов у женщин и относится к наиболее ко­варным и трудным локализациям рака для своевременной диагностики и выработки тактики лечения.

Одной из ведущих причин, предопределяющих подобное отношение к этому заболеванию, является сложный эмбриогенез яичников, которые на этапе своего развития формируются из всех трех зародышевых листков. В этой связи сам термин РЯ следует считать собирательным, т.к. он включа­ет все злокачественные новообразования этого органа.

Этиология опухолей яичников

Этиология возникновения опухолей яичников неизвестна, хотя немаловаж­ную роль играют гормональные и генетические факторы. Беременность и роды снижают риск возникновения заболевания, в то время как бесплодие его повы­шает. Применение в течении одного года гормональных препаратов, стимулиру­ющих овуляцию, повышает риск заболевания в 2 - 3 раза. Согласно «овулятор­ной» теории, риск развития рака яичников прямо пропорционален числу репара­ций покровного эпителия после овуляторных циклов в течение всей жизни жен­щины. Рак молочной железы в анамнезе повышает риск заболевания опухолями яичников в 2-4 раза. Сегодня существуют данные, свидетельствующие о несом­ненной роли в этиологии рака яичников генетических факторов.

Источником почти всех эпителиальных опухолей яичников считаются кисты, возникающие в результате отшнурования инвагинированного покровного мезоте­лия.

Хотя семейные РЯ достаточно редки, их молекулярная генетика изучена зна­чительно лучше по сравнению со спонтанными опухолями. Эпидемиологичес­кие исследования позволили выявить, что около 10% случаев эпителиального РЯ обусловлены передаваемыми в поколениях генетическими изменениями.

Семейная форма РЯ наследуется аутосомно-доминантно, риск ее разви­тия зависит от числа больных родственниц:

- если РЯ болели 2 родственницы 1 степени родства (мать или сестры) - риск заболевания увеличивается на 50%;

- если РЯ болели 2 близкие родственницы 1 и 2 степени родства (мать, сестры, бабушка) - риск заболевания увеличивается в 3-10 раз;

- если РЯ болела 1 близкая родственница 1 степени родства (мать, сес­тра) - риск заболевания увеличивается в 3-4 раза.

Выделяют 2 формы семейного рака яичников:

- РЯ в сочетании с раком молочной железы - 90-95% всех случав на­следственного РЯ (brest-ovarian cancer syndrom);

- синдром неполипозного рака толстой кишки, ассоциированный с высокой частотой семейного рака толстой кишки и рака эндометрия (5-10% случаев) (Lynch syndrom П).

Большинство случаев наследственного рака яичников связано с повреж­дениями и мутациями гена BRCA-1.

Гистологический тип опухоли яичников является одним из ведущих прогностических факторов, влияющих на продолжительность жизни боль­ных. В то же время, определение истинного гистогенеза опухоли, даже для опытных патоморфологов, подчас представляет значительные трудности. Наиболее часто используется гистологическая классификация опухолей яич­ников, которая разработана на основе предложений Всемирной федерации акушеров- гинекологов в модификации ВОЗ.

Классификация и клинико-морфологическая характеристика опухолей яичников

В современной классификации представлено такое разнообразие опу­холей яичников по гистотипам, которое не встречается ни в каком другом органе: эпителиальные опухоли, опухоли стромы полового тяжа, липиднок­леточные опухоли, герминогенные опухоли, гонадобластома, опухоли мяг­ких тканей, неспецифичных для яичников, неклассифицированные опухо­ли, вторичные (метастатические) опухоли и опухолевидные процессы.

Наибольшую по составу и характеру поражения группу составляют эпи­телиальные опухоли. В эту группу входят серозные, муцинозные, эндомет­риоидные, светлоклеточные (мезонефроидные), смешанные эпителиальные, неклассифицируемые эпителиальные опухоли, опухоль Бреннера и недиф­ференцированная карцинома.

В группу опухолей стромы полового тяжа входят гранулезо-стромаль­ноклеточные опухоли, андробластомы, опухоли из клеток Сертоли -Лейди­га, гигандробластомы, неклассифицируемые опухоли стромы полового тяжа.

Герминогенные опухоли представлены дисгерминомой, эмбриональной карциномой,хорионэпителиомой, тератомой, полиэмбриомой.

Остальные истинные опухоли яичников встречаются значитель­но реже.

Морфологическая классификация опухолей яичников

Эпителиальные опухоли.

A.Серозные опухоли.

Доброкачественные.

Злокачественные: а) аденокарцинома, папиллярная аденокарцинома, папиллярная цистаденокарцинома; б) поверхностная папиллярная карцинома; в) злокачественная аденофиброма и цистаденофиброма.

Б. Муцинозные опухоли. Злокачественные:

а) аденокарцинома и цистаденокарцинома;

б) злокачественная аденофиброма и цистаденофиброма.

B. Эндометриоидные опухоли.

1. Доброкачественные:

2. Пограничные (низкой степени злокачественности):а) аденома и цистаденома;

б) аденофиброма и цистаденофиброма.

3. Злокачественные:

а) карцинома: аденокарцинома; аденоакантома; злокачественная аденофиброма и цистаденофиброма;

б) эндометриоидная стромальная саркома;

в) мезодермальные (мюллеровы) смешанные опухоли, гомологичные и гетерологичные.

Г. Светлоклеточные (мезонефроидные) опухоли.

1 .Доброкачественные: аденофиброма.

2. 2. Пограничные (потенциально низкой степени злокачественности).

3.Злокачественные: карцинома и адено­карцинома.

Д.Опухоли Бреннера. (Доброкачественные, пограничные, злокачественные).

Е. Смешанные эпителиальные опухоли. (Доброкачественные, пограничные, злокачественные).

Ж. Недифференцированная карцинома.

3. Неклассифицированные эпителиальные опухоли.

П. Опухоли стромы полового тяжа.

A. Гранулезно­стромальноклеточные опухоли. Б. Андробластомы; опухоли из клеток Сертоли и Лейдига

(Высокодифференцированные, промежуточной дифференцировки, низкодифференцированные).

B. Гинандробластома.

Г. Неклассифицируемые опухоли стромы полового тяжа. ПГЛипидноклеточные (липоидно-клеточные) опухоли.

IV. Герминогенные опухоли: дисгерминома,

опухоли эндодермального синуса (опухоли желтого мешка), эмбриональная карцинома, полиэмбриома, хорионэпителиома.

Е. Тератомы.

1 .Незрелые.2.3релые:а) солидные;б) кистозные: дермоидная киста; дермоидная киста с малигнизацией. З.Монодермальные: а) строма яичника; б) карциноид; в) строма яичника и карциноид; г) другие. Ж. Смешанные герминогенные опухоли.

V. Гонадобластомы. А. Чистая (без примеси других форм). Б. Смешанная с дисгерминомой и другими формами герминогенных опухолей.

VI. Опухоли мягких тканей, неспецифичные для яичников.

VII. Неклассифицированные опухоли.

VIII. Вторичные (метастатические) опухоли.

IX. Опухолевые процессы.

Клиническая классификация рака яичников

В настоящее время для стадирования РЯ используется классификация по системе TNM и классификация FIGO (Federation Internationale de Gynecologie et d’Obstetrique)

Примечание: метастазы в капсулу печени классифицируют как Т₃ ста­дия III; метастазы в паренхиму печени классифицируют как M₁стадия IV; позитивные цитологические находки в плевральной жидкости расценива­ются как M₁(стадия IV).

Необходимо отметить значительные трудности, возникающие при оп­ределении распространенности злокачественного процесса, особенно при так называемых «ранних» стадиях заболевания.

Данные литературы свидетельствуют о том, что даже у больных I-II ста­диями РЯ, которые расцениваются клиницистами как «ранние стадии» при целенаправленном исследовании диагностируются метастазы в забрюшин­ные лимфатические узлы различных локализаций (Trimbos J.B., 2000). Подан­ным некоторых исследователей, частота поражения лимфатических узлов достигает почти 30%. Лапаротомия, по мнению многих авторов, является наиболее точным методам определении стадии рака яичников. Из 100% больных I-II стадиями РЯ у 28 % с предполагаемой I стадией и у 43% с пред­полагаемой второй - устанавливаются более поздние стадии процесса.

Сложность обнаружения метастазов в забрюшинные лимфатические узлы объясняется тем, что забрюшинно, только в парааортальной зоне, насчитыва­ется от 80 до 120 лимфатических узлов и, практически каждый из них может быть поражен микрометастазами. Пораженные опухолью лимфатические узлы могут иметь обычные размеры, плотно-эластическую консистенцию, быть свободно или относительно смещаемыми. Поэтому у больных РЯ с ранними стадиями заболевания, которым была проведена операция в полном объеме, отмечается достаточно высокий процент рецидивов - 23%.

Клиническая классификация по системе TNM практически соответствует классификации FIGO за исключением того, что здесь выделяют такие кате­гории как Т и Т_о, в остальных случаях они идентичны.

Состояние регионарных лимфатических узлов в классификации TNM определяется следующими параметрами: N_χ- недостаточно данных для оцен­ки состояния регионарных лимфатических узлов; N_o- нет признаков пора­жения метастазами регионарных лимфатических узлов и N₁- есть метастазы в регионарных лимфатических узлах.

Прогностические факторы

Определение прогностических факторов играет важную роль в выра­ботке тактики адекватного лечения больной, последующего наблюдения и диспансеризации. К клинико-морфологическим прогностическим факторам

могут быть отнесены: стадия заболевания, гистологический тип и диффе­ренцировка опухоли, а также объем неудаленных опухолевых масс при ци­торедуктивных операциях.

Стадия7W является главным прогностическим фактором. Пятилетняя вы­живаемость больных РЯ ранних IA и IB стадий, высоко и умеренно дифференци­рованных форм (G₁и G₂) превышает 90%. Выживаемость больных в ранних ста­диях, но с прогностически неблагоприятными факторами, снижается до 40%.

По мнению большинства клиницистов, к неблагоприятным прогнос­тическим факторам для ранних стадий РЯ (I-IIA) должны быть отнесены:

- прорастание опухолью капсулы кисты или наличие опухолевых клеток в асцитической жидкости (IC стадия);

- вскрытие капсулы опухоли при хирургических манипуляциях, массивные сращения и спайки опухоли с окружающими тканями;

- низкая дифференцировка (G₃);

- светлоклеточная гистоструктура (мезонефроидный рак),

- высокая митотическая активность, анеуплодия, высокая экспрессия мутаций гена р53.

В клинической практике из всех перечисленных прогностических фак­торов для ранних стадий РЯ рекомендовано выделять группы с высоким и низким риском развития рецидивов заболевания:

- группа низкого риска — опухоли высокой дифференцировки (G₁) IA и IB стадии;

- группа высокого риска — опухоли с умеренной и низкой дифференци­ровкой (G_{2 3}) IA и IB стадий и светлоклеточного гистотипа; опухоли IC и ПА стадий всех гистотипов с различной дифференцировкой.

Пятилетняя выживаемость больных РЯ III стадии колеблется от 15 до 20%, а при IV стадии снижается до 5% и менее. Объем оставшихся опухоле­вых масс после циторедуктивных операций при распространенном раке яичников остается наиболее важным прогностическим фактором. Пятилет­няя выживаемость больных РЯ III стадии достигает 35% после оптималь­ных циторедуктивных операций (объем оставшихся опухолевых масс не превышает 1-2 см в диаметре) с последующей комбинированной химиоте­рапией препаратами платины. Гистологический тип опухоли и ее диффе­ренцировка при распространенном РЯ не имеют большого прогностичес­кого значения в отличие от ранних стадий заболевания, хотя некоторые кли­ницисты отмечают худший прогноз при светлоклеточных и муцинозных карциномах яичников. Возраст больных, особенно при распространенном РЯ, также имеет прогностическое значение. Медиана выживаемости боль­ных моложе 65 лет на 2 года больше, чем у больных старше 65 лет. Нема­

ловажное значение имеет также общий клинический статус больной диссе­минированным РЯ к моменту начала лечения.

Кроме того, современные молекулярно-генетические исследования ука­зывают на прогностическое значение онкогенов (her-2∕neu, р21), супрессор­ных генов (p53, pl6, pRB) и показателей лекарственной чувствительности (Pgp, LRP, MRP, GST, ВАХ), но не имеющих, к сожалению, еще широкого клинического применения.

Выбор варианта комбинированного лечения РЯ во многом зависит от вы­явленных клинико-морфологических прогностических факторов заболевания.

Хирургическая анатомия яичников

Яичники (ovariorum) парное образование размером 2,5x1,5x1,0 см. Они имеют маточный конец, к которому прикрепляется собственная связка яичника (lig. ovarii proprium), фиксирующая его к маточному углу. По ходу этой связки рас­полагаются анастомозы между яичниковой и маточной артериями. К верхнему, или трубному концу яичника фиксирована подвешивающая связка яичника. У яичника различают два края: передний, фиксированный к широкой связке мат­ки, и задний - свободный, обращенный в направлении прямой кишки. Яичник имеет две поверхности - медиальную, обращенную в полость таза и соприка­сающуюся с тазовыми органами, и латеральную, обращенную к стенке таза. Наружный покров яичника образован зародышевым эпителием, а не брюши­ной, обусловливающим матовость яичника. Прилегает яичник к боковой стен­ке таза немного ниже входа в малый таз. Здесь, вблизи бифуркации общей под­вздошной артерии, образуется углубление - яичниковая ямка (fossa ovarica).

Кровоснабжение яичника осуществляется яичниковой артерией, кото­рая берет начало от аорты на уровне L₁позвонка, а также яичниковой вет­вью маточной артерии. Сосуды яичника соединяются между собой. Отток венозной крови происходит в нижнюю полую вену.

Лимфоотток - в аортальные и подвздошные лимфатические узлы.

Иннервация осуществляется ветвями маточно-влагалищного сплетения.

Клиника рака яичников

Клиническая картина РЯ крайне неспецифична. Связано это в первую очередь с большой вариабельностью злокачественных опухолей яичников, объединенных общим термином «рак». Симптомы заболевания, как прави­ло, появляются лишь при значительной распространенности процесса. Ис­ключение составляют злокачественные новообразования стромы полового тяжа. В этом случае, гормональные сдвиги при гормонально-активных опу­холях характеризуются гиперэстрогенизмом или гидрогенизацией.

К наиболее ранним и часто встречающимся симптомам при злокачествен­ных опухолях яичников относятся болевые ощущения разной интенсивнос­ти: от легкой боли, обозначаемой больными как потягивание внизу живота, до выраженной, требующей приема аналгетиков. Иногда больные отмечают тяжесть внизу живота. В ряде случаев боли в брюшной полости не имеют четкой локализации, либо не характерны для данного заболевания. Они мо­гут прекращаться на более или менее длительные промежутки времени. Из­вестны примеры, когда заболевание впервые проявлялось внезапными ост­рыми болями в результате перекрута ножки опухоли или разрыва ее капсулы. В этом случае больным показано срочное хирургическое вмешательство.

К числу довольно ранних, но относительно редких симптомов РЯ относятся расстройствамочеиспускания или нарушение акта дефекации. Механизм этих симптомов довольно прост - давление опухоли, расположенной кпереди или кзади от матки, на соответствующие структуры. Первым симптомом может быть также увеличение живота в размерах. В этом случае больные отмечают

затрудненное дыхание, быстрое насыщение пищей во время еды.

К симптомам запущенного опухолевого процесса относятся: ухудшение общего состояния, быстрая утомляемость, похудание, одышка. Болевой син­дром выражен более ярко, чаще отмечается вздутие кишечника. Это связано с большим объемом опухоли, возникновением метастазов в сальнике и по висцеральной брюшине, создающими затруднения при отхождении кала, газов, накоплением асцитической жидкости, появлением гидроторакса.

Прогрессированию опухоли иногда сопутствует повышение температуры тела, связанное с частичным распадом растущих опухолевых узлов, дегенеративными изменениями. Исследование периферической крови позволяет обнаружить лей­коцитоз и увеличение СОЭ. Эти признаки также обусловлены возникающими в опухоли очагами некроза и воспаления. Асцит и гидроторакс, как правило, явля­ются сигналом обширной диссеминации злокачественного процесса.

Частота метастазирования РЯ в различные органы колеблется от 52 до 93% и зависит главным образом от гистологической структуры опухоли яич­ников. При эпителиальных опухолях яичников наблюдается чрезвычайно быстрая и массивная диссеминация по висцеральной и париетальной брю­шине малого таза и брюшной полости. На 2-ом месте по частоте метастази­рования стоит большой сальник 60-80%, с развитием асцита, в начальных стадиях серозного, на поздних стадиях - геморрагического, на 3-ем - лим­фатические узлы. В первую очередь и наиболее часто поражаются регио­нарные для яичников парааортальные лимфатические узлы на уровне пояс­ничных позвонков (15-20%). При герминогенных опухолях и стромы по­

лового тяжа более распространенным путем метастазирования является лим­фогенный. Различают три типа распространения РЯ:

1 .Непосредственный рост опухоли с прорастанием капсулы и переходом на соседние органы. Раковая опухоль может прорастать в просвет прямой кишки, в надвлагалищную часть шейки матки. При межсвязочном располо­жении опухоли - в клетчатку малого таза и в область подвздошных сосудов.

2, Диссеминация процесса по брюшине и, в первую очередь, поражение тазовой брюшины (прямокишечно-маточное углубление и широкие связки), затем сальника, брюшины кишечника и париетальной брюшины.

3. Распространение по току лимфы: вначале в парааортальные, затем в забрюшинные лимфатические узлы, затем - в главный лимфатический про­ток. В процесс вовлекается лимфатическая система верхнего отдела брюш­ной и плевральной полостей. Надключичные и шейные узлы, преимуще­ственно левосторонние.

Довольно часто метастазы возникают в глиссоновой капсуле печени и поддиафрагмальном пространстве. Метастазы в костный мозг возникают у 30% больных с І-ІІІ стадиями заболевания. У этой категории больных зна­чительно чаще (70%) возникают рецидивы заболевания, по сравнению с больными у которых поражение костного мозга выявлено не было (40%).

Нередки случаи возникновения метастатического плеврита. Относитель­но редко возникают метастазы в печень, легкие, другие органы, хотя возмож­но возникновение метастазов в легкие через много лет после операции.

Рецидив РЯ чаще локализуется в области малого таза.

Диагностика опухолей яичников

С учетом клинических проявлений, распознавание злокачественных опухолей яичников в далеко зашедшей стадии не представляет значитель­ных трудностей. Изучение причин запущенности показало, что более чем в четверти случаев промедление с лечением происходит по вине самой боль­ной и в трети случаев - по вине врачей.

Довольно большая часть больных обращается к врачу в течение первого месяца после появления симптомов заболевания, однако почти 75% из них уже при первичном осмотре имеют 3-4 стадии РЯ.

Эти данные свидетельствуют о том, что основной задачей в области диагностики является активное выявление больных, еще до начала появле­ния симптомов заболевания.

В то же время следует отметить, что сегодня не существует универсаль­ного метода ранней диагностики РЯ, позволяющего с высокой степенью достоверности установить диагноз.

Когда говорят о своевременной диагностике, подразумевается целый комплекс диагностических мероприятий, проведение которых способству­ет выявлению начальных стадий РЯ.

При проведении профилактических осмотров очень важно не только стремиться выявить больных с опухолями яичников, но также и женщин, которые могут быть отнесены к группам повышенного риска.

Важное значение в системе обследования женщин с целью выявления ранних стадий и пролиферирующих форм опухолей яичников, имеет пра­вильно и целенаправленно собранный анамнез. При этом следует помнить, что симптоматология заболевания может быть либо очень скудной или во­обще отсутствовать.

Схема сбора анамнеза при подозрении на опухоль яичников выглядит следующим образом:

1. Выявление жалоб, их точная характеристика.

2. Изменение общего состояния за последнее время (легкая слабость, отсутствие аппетита, быстрая утомляемость, снижение работоспособнос­ти, вялость, адинамия).

3. Менструальная функция (первая менструация, возраст в котором она появилась установились ли сразу, продолжительность, интервалы, количе­ство теряемой крови, болезненность, регулярность цикла в течение всей жизни, продолжительность цикла).

4. Начало половой жизни, регулярность, характер libido. Использование контрацептивов.

5. Детородная функция (общее число беременностей и родов, их тече­ние и характер, число абортов, сроки и характеристика каждого).Если бере­менности отсутствовали- выяснить причину бесплодия.

6. Перенесенные гинекологические заболевания (какие, когда, связь их с родами и абортами). Характер проводимого лечения. Операции (когда, ка­кие, по какому поводу, их исход).

7. Наследственные факторы.

После тщательно собранного анамнеза приступают к гинекологическо­му исследованию, которое производится при помощи зеркал с последую­щим ректально- вагинальным исследованием. Таким образом удается, при наличии злокачественной опухоли яичников, определить наличие метаста­тических опухолевых узлов, локализующихся в маточно-прямокишечном пространстве. Кроме того, исследование позволяет произвести тщательную ревизию параметральных пространств с обеих сторон, через которые до­вольно часто удается определить нижний полюс опухоли яичника.

В процессе осмотра выясняется отношение опухоли к матке, прямой кишке, другим окружающим тканям и органам. Необходимо также устано­вить характер поверхности опухоли, ее консистенцию, размеры, определить, если это имеет место, наличие свободной жидкости в брюшной полости и грудной клетке. Обязательной пальпации подлежит область большого саль­ника, который, при наличии злокачественной опухоли яичников, может представляться бугристым или с мелкозернистой поверхностью, что свиде­тельствует о его метастатическом поражении.

Данные пальпации следует сопоставить с возрастом больной, характером менструальной функции, жалобами и анамнезом. Это позволит более правильно их интерпретировать и провести дифференциальную диагностику.

В том случае, когда свободная жидкость в брюшной полости не опреде­ляется, метастазы в малом тазу отчетливо не пальпируются, нет метастати­ческого поражения большого сальника, жалобы у больной либо отсутству­ют, либо довольно неопределенные, а опухоль яичника небольшая, подвиж­ная, с гладкой поверхностью, и консистенция ее однородная, вопрос об уточ­нении диагноза стоит довольно остро.

В подобных случаях должен быть использован весь набор необходимых дополнительных методов исследования, который позволит составить про­грамму лечения, адекватную распространенности опухолевого процесса и общему состоянию больной.

В настоящее время цитологическое исследование у больных со злокаче­ственными опухолями яичников широко используется в целях морфологи­ческой верификации клинического диагноза. Материалом для цитологичес­кого исследования может служить любой клеточный субстрат, взятый как во время обследования, так и во время хирургического вмешательства.

В случае, когда цитологический метод используется для определения сте­пени распространения опухолевого процесса перед началом лечения, мате­риалом для исследования может служить аспират из полости матки (опухо­левые клетки попадают из брюшной полости по маточным трубам в полость матки, особенно при асците), пунктат паховых лимфатических узлов.

Наиболее информативно исследование асцитической или плевральной жидкости, а также пунктата из опухолевой ткани, установить наличие кле­ток злокачественной опухоли удается в 70-90% случаев. '

Большое значение придается анализу так называемых мазков-отпечат­ков, которые подвергаются срочному цитологическому исследованию во время выполнения первичной циторедуктивной операции, а также опера­ции типа second look.

Мазки-отпечатки берутся из мест наиболее частой локализации мета­стазов рака яичников: брюшины малого таза и его боковых стенок, поверх­ности большого сальника, капсулы печени поверхности диафрагмы, повер­хности яичников, пораженных опухолевым процессом. После операции, при изучении секционного материала, мазки-отпечатки можно взять с поверх­ности разреза опухоли.

В целом следует отметить, что цитологическое исследование является ведущим методом диагностики РЯ, а также способом контроля за эффектив­ностью проводимого лечения.

Рутинными методами, которые еще и сегодня используются в диагности­ке РЯ, являются крупнокадровая флюорография, рентгенография и КТ орга­нов грудной клетки и органов желудочно-кишечного тракта, которые позво­ляют обнаружить метастазы в легких, а также подтвердить или исключить метастатический плеврит, уточнить характер опухолевого процесса.

Обнаружение жидкости в плевральной полости у больной раком яич­ников значительно осложняет дальнейшее течение заболевания и говорит о далеко зашедшем опухолевом процессе.

Рентгенологическое исследование органов желудочно-кишечного трак­та является обязательным, так как позволяет уточнить характер опухоли яич­ников. Довольно часто следствием запущенного опухолевого процесса в желудке у женщин являются метастазы в яичники- метастазы Крукенберга.

В план исследования обязательно должна быть включена и рентгеногра­фия толстой кишки, которая помогает исключить первичную опухоль кишки, а также выяснить взаимоотношения органов малого таза. Данному исследо­ванию должна предшествовать ректороманоскопия, которая дает возможность оценить состояние слизистой оболочки прямой и сигмовидной кишок.

В ряде случаев ведущим симптомом рака яичников является частичная и полная кишечная непроходимость. В этом случае рентгенологическое ис­следование (обзорная рентгенография органов брюшной полости) позволя­ет выявить чаши Клойбера.

Как правило, подобная симптоматология отмечается у больных при да­леко зашедших стадиях рака яичников. В связи с этим предпочтительнее ста­раться ликвидировать эти явления консервативными способами, так как практически у всех больных они обусловлены выраженным спаечным про­цессом, связанным с канцероматозом опухоли по брюшине, брыжейке тон­кой и толстой кишки и что самое главное, по самой серозной оболочке ки­шечника. Подобное распространение опухоли делает нецелесообразными ПОПЫТКИ разъединения спаек, наложение обходных соустий или формиро­

вание кишечной стромы, так как это не приведет к разрешению кишечной непроходимости.

У некоторых больных в комплекс диагностических мероприятий вклю­чается и такой метод, как лимфография. Подобное исследование произво­дится с целью получения информации о состоянии регионарных лимфати­ческих узлов.

В настоящее время для определения распространенности опухолевого процесса широко используются ультразвуковое исследование и компьютер­ная томография. При злокачественных опухолях яичников ультразвуковое исследование позволяет выявить неправильную форму этих органов. Гра­ницы между опухолью и мочевым пузырем имеют неодинаковую ширину. При инфильтративном росте стенки опухоли определяются с трудом. Отме­чается ее фиксированная взаимосвязь с другими органами малого таза. Внут­ренняя структура злокачественных новообразований отличается значитель­ным полиморфизмом.

Ультразвуковое исследование позволяет более точно судить о макрострук­туре опухолей и опухолевидных образований придатков матки и, в частно­сти, о макроструктуре злокачественных опухолей яичников. Однако до сих пор не выяснена зависимость ультразвукового изображения от макроскопи­ческого строения опухолей яичников.

В отличие от УЗИ, диагностика заболеваний яичников с помощью ком­пьютерной томографии основана на прямых рентгенологических симпто­мах и на косвенных признаках.

Типичной КТ картиной рака яичников являются неровные контуры, утолщенные стенки, разрастания за пределами капсулы. Структура опухоли чаще негомогенная, но в ряде случаев может быть гомогенной с жидким содержимым, что затрудняет дифференцировку доброкачественных и зло­качественных опухолей. К характерным признакам РЯ относятся их непра­вильная форма, бугристые контуры, утолщенная капсула, негомогенная кис­тозно-солидная структура с множеством внутренних перегородок.

Арсенал диагностических мероприятий, пригодных для ранней диагнос­тики рака яичников, в последние годы, довольно интенсивно увеличивается. Наиболее перспективными в этом плане следует признать иммунологичес­кие методы, с помощью которых возможно определение опухолевых марке­ров. У большинства больных раком, концентрация СА-125, в плазме крови значительно повышается, превышая нормальные показатели в десятки раз.

Кроме СА-125 в онкогинекологии применяются РЭА (раково-эмбрио­нальный антиген), АФП (L-фетопротеин,) КЭА (карцино-эмбриональный

антиген), кислый гликопротеин, ГТП (галактозилтрансфераза), плацентар­ная щелочная фосфатаза, плацентарный лактоген и другие маркеры. Изуче­ние уровня их содержания применяется для ранней диагностики рака яич­ников в группах повышенного риска, т.е. может использоваться для прове­дения скрининга. Однако основная задача, которая преследуется при изуче­нии опухолевых маркеров - это повышение точности определения клини­ческой стадии заболевания, оценка эффективности проведенного лечения, мониторинг развития субклинических изменений после окончания лечения, распознавание рецидивов заболевания.

Лечение рака яичников

РЯ является одной из немногих форм злокачественных новообразова­ний, при которых оправдано удаление опухолевых масс любого размера. Это способствует повышению эффективности лечения, так как от размеров ос­таточной опухоли зависит прогноз заболевания.

Основной принцип терапии больных РЯ - комбинированное и комп­лексное лечение. При этом используются хирургическое вмешательство, лу­чевая терапия, химиотерапия и гормонотерапия. План лечения зависит от сте­пени распространения процесса, его особенностей и состояния заболевшей.

Цель хирургического вмешательства при РЯ определяется тем, что операция является не только лечебным мероприятием, но и заключитель­ным этапом диагностики.

Оперативные вмешательства при РЯ подразделяются на несколько групп, в связи с распространенностью опухолевого процесса в брюшной полости и общим состоянием больных.

Выделяют: первичные и вторичные циторедуктивные операции, по­вторные (second look) и паллиативные хирургические вмешательства.

Первичная циторедуктивная операция подразумевает максимальное удаление массы опухоли на первом этапе лечения рака яичников.

В ряде случаев, если ожидается, что опухоль неудалима во время пер­вичной операции, циторедуктивная операция выполняется больным после достижения максимального эффекта с помощью химиотерапии, что позво­ляет удалить опухолевые массы в максимальном объеме. Такое хирургичес­кое вмешательство называется интервенционной циторедукцией.

Вторичная циторедуктивная операция преследует те же цели, что и первичная, но выполняется больным, у которых остаются опухолевые мас­сы после того, как закончен весь первичный цикл (т.е. несколько курсов хи­миотерапии) или при наличии рецидивов опухоли.

Паллиативные хирургические вмешательства направлены на уст­ранение осложнений, связанных с течением опухолевого процесса. Наи­более часто встречающимся осложнением при далеко зашедшем опухоле­вом процессе следует считать частичную или полную кишечную непрохо­димость.

Повторные хирургические вмешательства типа second lookвыпол­няется больным, которым проведен полный курс лечения по радикальной программе и у которых нет клинических признаков продолжения заболева­ния. Цель этих операций — ревизия органов брюшной полости, а при нали­чии рецидивов опухоли, клинически себя не проявляющих, удаление пос­ледних в максимальном объеме. В случае выполнения подобных операций обязательным является проведение биопсии не менее чем из 20-40 различ­ных участков, а также цитологическое исследование промывных вод с це­лью выявления атипичных клеток.

Ряд специалистов довольно негативно относятся к операциям типа second look, с точки зрения этической стороны проблемы. Американские онкогинекологи однозначно высказывают мысль о том, что такие хирурги­ческие вмешательства могут выполняться лишь в том случае, когда ожида­ется, что они помогут изменить дальнейшую тактику лечения.

Выполнение операции на первом этапе лечения РЯ позволяет удалить если не всю опухоль, то хотя бы ее основную массу, что значительно повы­шает эффективность последующего лекарственного лечения.

С учетом требований абластичности радикальной операции, наиболее часто выполняемыми при РЯ являются экстирпация матки и надвлага­лищная ампутация матки с резекцией сальника. Необходимость двусто­роннего удаления придатков связана с тем, что визуально подтвердить ин- тактность внешне неизмененного яичника, при опухолевом поражении про­тивоположного, практически невозможно.

Кроме того, даже в начальных стадиях заболевания, обязательной явля­ется резекция сальника в связи с его частым вовлечением в опухолевый процесс при дальнейшем распространении опухоли.

При РЯ опухолевые клетки безусловно чувствительны к химиотерапии, что в первую очередь связано с тем, что большинство из них имеют эпите­лиальную природу.

Лекарственное лечение РЯ обычно планируется комплексно, в сочета­нии с хирургическим вмешательством, в ряде случаев с привлечением лу­чевой терапии. План лечения должен быть составлен после установления диагноза и определения распространенности опухолевого процесса.

I стадия рака яичников

При пограничных опухолях яичников I стадия заболевания встречается в 90% наблюдений. Во время лапаротомии выполняется резекция или односторонняя овариоэктомия (аднексэктомия), обязательна биопсия контрлатерального яични­ка и удаление большого сальника. При подтвержденной пограничной опухоли яичников послеоперационная химиотерапия, как правило, малоэффективна.

При высокодифференцированных опухолях IA-B стадий обычно вы­полняется экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника, биопсия брюшины малого таза и поддиафрагмальной поверхности (не ме­нее 10 образцов), смывы из брюшной полости.

Женщинам, желающим сохранить детородную функцию, может быть выполнена одностороння аднексэктомия, биопсия контрлатерального яич­ника, резекция большого сальника, ревизия забрюшинных лимфатических узлов. Щадящий объем операции накладывает на хирурга большую ответ­ственность, т.к. достаточно велико число диагностических ошибок на всех этапах наблюдений за больной. В связи с этим, такие пациентки постоянно должны находиться под строгим контролем (УЗД, СА125).

Адъювантная химиотерапия при высокодифференцированных опухолях ІА-В стадий в большинстве клиник мира обычно не проводится, хотя по нашим данным, послеоперационная лекарственная терапия, даже в моно­режиме повышает пятилетнюю выживаемость на 7-9%.

При остальных гистологических формах РЯ ІА - В стадий предпочти­тельнее проведение радикальных операций.

По сводным данным, 5-летняя выживаемость при высокодифференциро­ванном мезонефроидном раке I стадии, составляет 69%, серозном - 85%, му­цинозном - 83%, эндометриоидном -78%, а при недифференцированной форме - 55%. Поэтому при недифференцированной форме РЯ, после радикальной опе­рации рекомендуется адъювантная моно - или полихимиотерапия.

Всем больным с умеренно- или низкодифференцированными опухоля­ми IA-B-С стадиями показана операция - экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника с последующими курсами полихимиотерапии, не менее 6 курсов.

Значительно больше проблем перед клиницистами возникает при лечении пациентов с распространенными стадиями заболевания. В настоящее время ни у кого не вызывает сомнений необходимость применения неоадъювант­ных комбинированных или комплексных лечебных мероприятий для этих боль­ных. В то же время отдельные моменты и детали этого лечения противоречи­

вы в связи с большим количеством мнений различных исследователей, касаю­щихся тактики, схем химиотерапии, этапности, длительности лечения.

II стадия рака яичников

При II стадии РЯ всем пациенткам показано удаление всей опухоли или ее большей части (экстирпация матки с придатками, резекция большого саль­ника, удаление всех опухолевых очагов). Даже в случае клинического отсут­ствия «остаточной опухоли» необходимо проводить ревизию органов брюш­ной полости, биопсию с поверхности диафрагмы, тазовой области, брюши­ны вне области таза, необходимо также гистологическое исследование та­зовых и парааортальных лимфатических узлов. В последующем планирует­ся лучевая терапия на остаточную опухоль и проведение 6-7 курсов поли­химиотерапии с интервалами в 3 недели.

В послеоперационном периоде проводятся курсы лечения по следущим схемам:

1 .При остаточной опухоли менее 2 см.

Системная химиотерапия:

ТР (паклитаксел (таксол) + цисплатин или карбоплатин)

СР (циклофосфан + цисплатин)

СС (циклофосфан + карбоплатин)

Тотальное облучение брюшной полости и таза (при остаточной опухо­ли малого таза не менее чем 0,5 см).

Интраперитонеальное введение ³²P (при опухолевых остатках менее чем 1 мм) используется редко, ввиду частого развития кишечной непроходимо­сти в качестве осложнения.

2. При остаточной опухоли более 2 см.

Комбинированная химиотерапия.

ТР (паклитаксел (таксол) + цисплатин или карбоплатин)

СР (циклофосфан + цисплатин)

СС (циклофосфан + карбоплатин)

III стадия рака яичников

При III стадии первичная циторедуктивная операция является стандар­том и включает экстирпацию матки с придатками, оментэктомию, удаление максимально возможного объема опухолевой ткани.

С позиции биологических характеристик опухолевого роста, первич­ная циторедуктивная операция представляется «не совсем корректной про­цедурой». Однако существуют доказательства того, что объем опухолевых остатков и выживаемость больных находятся в обратно пропорциональное

зависимости. По литературным данным, средняя выживаемость больных с оптимальной циторедукцией составила 39 месяцев, а у больных с субоптималь­ной циторедукцией - 17 месяцев. Однако данные ретроспективных исследова­ний обнаружили, что у больных с изначально большой опухолью, которым уда­лось провести оптимальную циторедукцию (объем остаточной опухоли менее 1 см), показатели выживаемости ниже, чем у пациенток с небольшим объемом опухолевой ткани. В ретроспективном исследовании выживаемость больных с остаточной опухолью менее 2 см была выше выживаемости больных с оста­точной опухолью более чем 2 см. Рандомизированное исследование обнару­жило увеличение средней выживаемости на 8 месяцев у больных с остаточной опухолью до 2 см при интраперитонеальном введении цисплатина и цикло- фосфана, по сравнению с больными, которым эта схема химиотерапии не была проведена системно. Однако интраперитонеальная химиотерапия не показана больным, у которых при первичной лапаротомии был обнаружен выражен­ный спаечный процесс, поскольку сращения брюшины затрудняют доставку химиопрепаратов к опухолевой ткани. В настоящее время изучается роль пер­вичной интраперитонеальной химиотерапии, содержащей паклитаксел. Пока не получено данных, подтверждающих улучшение показателей выживаемости при радикальных операциях, при которых для достижения полной циторедук­ции производится удаление участков брюшины и резекция кишечника.

Установлено что при III-IV стадиях рака яичников вариант «операция + химиотерапия» значительно улучшает выживаемость пациенток по сравне­нию с таковыми при проведении на первом этапе лечения лекарственной терапии. Это можно объяснить следующтм образом:

- эффективность применения фармакологических препаратов повыша­ется с удалением максимальной опухолевой массы со слабым кровотоком;

- эффективность химиопрепаратов коррелирует с высокой метастати­ческой активностью малых опухолей;

- меньшие остаточные опухоли требуют меньшего количества курсов химиотерапии;

- удаление основной массы опухоли приводит к улучшению состояния иммунной системы пациенток;

- вместе с удаляемой опухолевой массой удаляются и фенотипически резистентные клетки.

Для солидных новообразований характерен достаточно бедный крово­ток, что снижает концентрацию химиопрепарата в опухолевой ткани и со­ответственно эффективность проводимого лечения. Особенно это прояв­ляется в центральных частях опухоли, где часто бывают обширные некрозы, связанные с нарушением трофики тканей.

Для максимального эффекта большинства фармакологических агентов необходима фракция клеток с быстрым ростом. Поэтому, при удалении ос­новной массы малочувствительных к химиотерапии клеток остаются более чувствительные небольшие очаги (диссеминаты), обладающие высокой спо­собностью митотического пула.

При III стадии ³²P используют редко (при остатках опухоли не более 1мм), причем во многих работах зарубежных авторов отмечается большое число лучевых повреждений при использовании этого метода.

IV стадия рака яичников

При IV стадии по FIGO больные с плевральным выпотом, метастазами в надключичные лимфатические узлы или единичными кожными метаста­зами могут лечиться как при III стадии заболевания, им показана надвлага­лищная ампутация или экстирпация матки с придатками, оментэктомия.

При невозможности выполнить данный объем операции, необходимо циторедуктивное удаление опухоли или ее части с оментэктомией, или сим­птоматические операции по поводу кишечной непроходимости, задержки мочи и других осложнений. Больным с метастазами в печень и легкие над­влагалищная ампутация или экстирпация матки с придатками не показаны.

Альтернативой лечения больных с IV стадией РЯ является неоадъю­вантная химиотерапия. Лучевая терапия в лечении этой группы больных практически не используется, хотя в последнее время появились литератур­ные данные о необходимости изучения возможностей системной лучевой терапии, с учетом обнадеживающих результатов, полученных при исполь­зовании данного вида лечения у больных с распространенными злокаче­ственными новообразованиями других локализаций.

На эффективность химиотерапевтического лечения РЯ влияет целый ряд факторов. Ведущими из них являются стадия заболевания, гистологическая форма опухоли, степень дифференцировки опухолевых клеток, масса опухоли и т.д. В то же время выбор способа лечения безусловно зависит от поставлен­ной цели, которая может быть направлена либо на полное излечение, либо на облегчение симптомов заболевания и уменьшение страдания больной.

В том случае, когда речь идет о паллиативной терапии используется щадящий подход, при котором токсичность лечения не должна превышать эффективность. Диаметрально противоположной выглядит тактика лечения, когда речь идет о полном излечении или длительной ремиссии. Здесь допу­стимо агрессивное, токсичное лечение.

Многочисленные сравнительные исследования показали, что полихимио­терапия при РЯ более эффективна и вызывает больший процент полных рег­

рессий, чем монохимиотерапия. На сегодняшний день эффективность различ­ных режимов комбинированной химиотерапии составляет порядка 50-80%.

Лучевая терапия рака яичников

Показания к лучевой терапии при РЯ противоречивы. Как правило, лу­чевая терапия применяется в качестве дополнительного метода воздействия с целью ликвидации одиночных метастазов, рецидивов в области малого таза и параметральной клетчатки. Ряд исследователей склоняются в пользу послеоперационной лучевой терапии при II - III стадиях с облучением таза и брюшной полости, другие считают, что облучение показано больным с ранними стадиями, даже в случае выполнения радикальной операции. Кро­ме того, предпринимаются попытки комбинированного лечения первично неоперабельных больных с применением лучевой и химиотерапии. По дан­ным большинства исследователей, применение лучевой терапии в комп­лексном лечении РЯ считается целесообразным, поскольку значительно уве­личивает безрецидивный период и повышает качество жизни.

Профилактика рака яичников

Профилактические мероприятия при раке яичников включают массовые профилактические осмотры женщин для выявления различной патологии придатков матки с использованием УЗИ, компьютерной томографии, лапа­роскопии, тщательное обследование больных с хроническими воспалитель­ными заболеваниями матки и яичников, детальное обследование больных, относящихся к группе повышенного риска возникновения рака яичников, сво­евременное лечение женщин с доброкачественными опухолями яичников.

К группе повышенного риска большинство исследователей относят жен­щин с нарушением половой дифференцировки, с опухолевидными образова­ниями в малом тазу, имеющих профессиональные вредности, женщин в анам­незе у которых: позднее наступление менархе, аменорея в фертильном возра­сте, бесплодие, ранний климакс и менопауза, гипоменструальный синдром.

В основе профилактики РЯ лежат достижения онкологии в изучении причин возникновения и закономерностей развития опухолей яичников. Выделяют первичную и вторичную профилактику рака яичников.

Комплекс мероприятий, направленных на предупреждение возникно­вения заболевания, называется первичной профилактикой.

В настоящее время нет эффективных скрининговых программ по актив­ному выявлению злокачественных опухолей яичников, в связи с этим, у женщин с «обычным» риском развития этой нозологической формы заболе­вания достаточно бимануального осмотра гинеколога с обязательной оцен­

кой состояния ректовагинальной перегородки, УЗИ малого таза и оп­ределение уровня СА 125. Пациенткам с наличием в анамнезе семей­ного рака яичников необходимо проводить генетическое тестирование для определения мутаций BRSA-1 и BRSA-2. В связи с этим важно так­же отметить значение нормализации основных физиологических функ­ций организма женщин — сохранение гормонального равновесия. Риск возникновения наиболее распространенных среди них опухолей повы­шается при любых нарушениях, связанных с их детородной функцией. Это слишком раннее или позднее начало половой жизни, ее нерегуляр­ность, аборты, ранние или поздние роды, прием гормональных проти­возачаточных средств, отказ от кормления грудью или деторождения, наследственность.

Первичная профилактика рака яичников заключается в коррекции ано- вуляции, и гиперстимуляции овуляции (например, при мощи стероидной контрацепции у женщин старше 40 лет). Беременность и роды снижают риск возникновения рака яичников, отказ от гормональных препаратов, стимулирующих овуляцию, также снижает риск возникновения рака яич­ников. Активное выявление факторов риска заболевания рака яичников, а также выявление и активное наблюдение групп риска по заболеванию опухолями яичников.

Основой профилактики рака всегда была и остается вторичная профи­лактика - ранее выявление и своевременное лечение больных с предопу- холевыми заболеваниями и лечение больных раком в ранней стадии.

К одному из наиболее активных методов ранней диагностики и профилак­тики РЯ следует отнести, прежде всего, профилактические медицинские осмот­ры населения. Опыт показал, что диспансерный метод является наиболее эффек­тивным. Он позволяет активно бороться с заболеваниями такими путями:

1) активно выявлять больных, особенно с доброкачественными и по­граничными опухолями яичников и их хирургическое лечение;

2) взятие на учет отдельных групп здоровых и больных с отягощенной наследственностью, предполагаемыми и возможными факторами риска возникновения опухолей яичников и активного наблюдения за ними;

3) своевременное и планомерное применение лечебных и профилакти­ческих мероприятий для предупреждения рецидивов заболевания, скорей­шего восстановления здоровья и трудоспособности;

4) выяснение факторов внешней среды, влияющих на состояние здоро­вья человека, проведения мероприятий по улучшению условий труда и быта, трудоустройства в соответствии с состоянием здоровья.