ГЛАВА XXΓV ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ

Профессор Попович А.Ю.

Лимфогранулематоз (ЛГМ), лимфома Ходжкина - это злокачествен­ная опухоль лимфатических узлов и лимфатической системы, поражающая в поздних стадиях другие ткани и органы.

ЛГМ является частым заболеванием, заболеваемость в США — 2,8, в России - 2,3, в Украине - 2,4 на 100000 (1200 больных ежегодно) населе­ния. Болезнь может возникнуть в любом возрасте, часто встречается у де­тей позднего подросткового возраста и имеет два возрастных пика. Пик за­болеваемости у молодых лиц наблюдают в возрасте 15-35 лет; характерны одинаковая частота среди мужчин и женщин, преобладает относительно доброкачественное клиническое течение. Второй пик - у взрослых старше 50 лет характеризуется более высокой заболеваемостью мужчин. Семейные случаи заболевания ЛГМ крайне редки.

Вероятность возникновения заболевания возрастает в 3 раза при инфи­цировании вирусом Эпштейна-Барр, при развитии иммунодефицита (при­обретенного и врожденного) аутоиммунных заболеваниях. Однако научно­го подтверждения роли определенных вирусов в возникновении ЛГМ на сегодняшний день нет.

Установлено, что в 5% случаев ЛГМ сочетается с туберкулезом, в по­добных ситуациях зачастую отмечается отрицательная реакция Манту. Боль­ные ЛГМ подвержены различным вирусным инфекциям, у них часто отме­чается тяжелое течение опоясывающего лишая (Herpes zoster).

В настоящее время наиболее обоснованной считается модель возникно­вения ЛГМ, предложенная V.Diehl (1997г.), согласно которой клетки Березо веко-

го-Штернберга-Рида являются следствием неконтролируемой моноклональ­ной пролиферации зрелых В-клеток зародышевого центра фолликула лимфа­тического узла, которые в силу различных причин, избежали апоптоза.

С целью дифференциальной диагностики ЛГМ в качестве маркеров могут применяться антигены CD 15 и CD30.

ЛГМ характеризуется злокачественной гиперплазией лимфоидной тка­ни с образованием лимфогранулем в лимфатических узлах и внутренних органах. Как правило, изменения начинаются в одной группе лимфати­ческих узлов (надключичной или подмышечной области, шеи, паха, сре­достения), в дальнейшем распространяясь на другие группы, часто с од­новременным поражением внутренних органов, содержащих лимфоидную ткань (селезенка, желудочно-кишечный тракт, печень).

Диагноз ЛГМ устанавливается исключительно гистологически на ос­нове выявления клеток Березовского-Штернберга-Рида. Адекватная диаг­ностика возможна только при исследовании структуры всего лимфатичес­кого узла, так как нередки случаи частичного поражения его ткани. В неяс­ных случаях показано иммуногистологическое исследование.

Различают периферическую форму ЛГМ (поражение поверхностных лимфатических узлов), а также - медиастинальную, абдоминальную, легоч­но-плевральную, желудочно-кишечную и более редкие варианты костной, кожной и нервной форм заболевания.

Морфологическая классификация лимфогранулематоза

Современная морфологическая классификация ВОЗ выделяет 4 основ­ные формы лимфомы Ходжкина:

1. Вариант с нодулярным склерозом (30-45%):

I тип - смешанно-клеточный;

II тип - с лимфоидным истощением.

2. Смешанно-клеточный вариант (30-45%).

3. Вариант с большим количеством лимфоцитов, классическая лимфома Ходжкина (10%).

4. Вариант с лимфоидным истощением (10%)

Клиника лимфогранулематоза

Клиника ЛГМ складывается из местных и общих проявлений. Основ­ным симптомом заболевания является увеличение лимфатических уз­лов, которые имеют плотно-эластичную консистенцию, безболезненны, не спаяны между собой и с кожей.

Вначале чаще всего поражаются надключичные (50-55%), шейные (50-55%) и подмышечные (10%) лимфоузлы. В отличие от инфекционных заболеваний, увеличенные лимфатические узлы безболезненны, их разме­ры не уменьшаются со временем и при лечении антибиотиками.

Боли при ЛГМ, как правило, отсутствуют, но приблизительно 25% боль­ных отмечают появление болевых ощущений в увеличенных узлах после приема алкоголя.

При локализованном поражении шейных лимфатических узлов увеличен­ные узлы нередко принимают за туберкулезный лимфаденит и, не проводя ни­каких диагностических мероприятий, лечат больного противотуберкулезными средствами, в то время как болезнь продолжает прогрессировать и распростра­няться, захватывая другие группы лимфатических узлов и внутренние органы. Изъязвление лимфатических узлов и появление свищей при ЛГМ бывает край­не редко и требует тщательного морфологического исследования на предмет наличия туберкулеза, актиномикоза или других инфекционных заболеваний.

При увеличении медиастинальных лимфоузлов могут быть боли в гру­ди, кашель, умеренная дисфагия, синдром сдавления верхней полой вены, гидроторакс, перикардит. Опухоль может прорастать в легкое, пе­рикард, трахею, пищевод, грудину, грудную стенку. При гидротораксе и пе­рикардите практически всегда обнаруживается транссудат в котором клетки Березовского-Штернберга-Рида, как правило, не выявляются.

Легкие поражаются при ЛГМ наиболее часто из нелимфоидных орга­нов^ 20-30% случаев), изменения могут быть очаговыми или инфильтра­тивными, нередко с распадом и образованием полостей, что всегда требует тщательной дифференциальной диагностики с туберкулезом и другими, в том числе грибковыми, инфекциями.

При увеличении забрюшинных лимфоузлов отмечаются ночные боли в пояснице, менее выраженные в согнутом положении, на корточках. Увели­чение селезенки отмечается у 25% больных ЛГМ, явления гиперспленизма крайне редки. Описаны случаи проращения желудка увеличенными забрю­шинными лимфоузлами.

Поражение печени встречается у 10-12% больных, протекает бессимптомно и не сопровождается узловыми изменениями и увеличением органа. Диагноз устанавливается на основании гистологического изучения биоптата печени. При прогрессировании заболевания печень поражается у половины больных.

Костные метастазы находят у 15-20% больных ЛГМ, чаще поражаются по­звонки, грудина, кости таза. Жалобы на боли в костях могут на несколько меся­цев опережать появление рентгенологически выявляемых очагов деструкции.

Поражение костного мозга встречается у 15-20% больных, протекает бессимптомно, проявляется анемией, лейко- и тромбоцитопенией, диагно­стируется на основании гистологического исследования биоптата, получен­ного при трепанбиопсии подвздошной кости.

Остальные органы и центральная нервная система поражаются при ЛГМ редко, с частотой не более 1-3%.

Различают два варианта течения ЛГМ:

- бессимптомное, проявляющееся только увеличением лимфатических узлов;

- с симптомами общей интоксикации.

Симптомы интоксикации встречаются у 1/3 больных ЛГМ: наиболее типичны для заболевания периодические волнообразные повышения тем­пературы, кожный зуд, проливной пот, нарастающая слабость, а также спе­цифические изменения со стороны крови (лейкоцитоз или лейкопения, мо- ноцитоз, анемия и др.).

Международная клиническая классификация лимфогранулематоза (лимфомы Ходжкина)

При определении распространенности опухолевого процесса учитыва­ется порежение лимфатических узлов в различных анатомических зонах.

Лимфатические области могут включать несколько зон:

A.

Б. Левые шейные+левые над - и подключичные лимфоузлы.

B. Лимфоузлы правого/левого корней легких+медиасгинальные лимфоузлы. Г. Правые аксилярные лимфоузлы.

Д. Левые аксилярные лимфоузлы.

Е. Верхние абдоминальные лимфоузлы: чревные+ворот селезенки+во- рот печени+селезенка.

Ж. Нижние абдоминальные лимфоузлы: парааортальные + мезентериальные.

3. Правые подвздошные лимфоузлы.

И. Левые подвздошные лимфоузлы.

К. Правые паховые + правые бедренные лимфоузлы.

Л. Левые паховые + левые бедренные лимфоузлы.

Диагностика лимфогранулематоза

Диагноз ЛГМ устанавливается на основании клинической картины, из­менений крови и данных рентгенологического исследования. При наличии увеличенных лимфатических узлов в той или иной области тела обычно не­обходима дифференциальная диагностика не только с неопухолевым процес­сом (туберкулезом, хроническим неспецифическим лимфаденитом), но и с вторичным поражением лимфоузлов метастазами анонимной опухоли.

Следует иметь в виду, что клинических критериев диагностики лим­фогранулематоза не существует, поэтому обязательным является гис­тологическое подтверждение диагноза.

План обследования должен включать:

- сбор анамнеза, выявление жалоб и симптомов интоксикации (лихо­радка, потливость, кожный зуд, похудание);

- осмотр, пальпация периферических лимфоузлов (шейные, надключич­ные, подмышечные, паховые, локтевые), пальпация брюшной полости (пе­чень, селезенка, забрюшинные и подвздошные лимфоузлы);

- пункционная и/или инцизионная биопсия с гистологическим(при не- обходимости-иммуногистологическим)исследованием;

- лабораторные исследования: полный анализ крови, лейкоцитарная формула, щелочная фосфатаза, биохимические показатели;

- УЗИ печени, селезенки, внутрибрюшных и забрюшинных лимфоуз­лов, почек, периферических лимфоузлов (особенно недоступных для паль- пации-подключичных, шейных);

- радиоизотопное сканирование скелета с последующим рентгенологи­ческим подтверждением очагов костной деструкции (спиральная КТ);

- билатеральная трепанбиопсия подвздошных костей для морфологи­ческого подтверждения поражения костного мозга;

- дополнительные методы обследования: ларингоскопия и фиброброн- хоскопия для выявления поражения кольца Вальдейера, МРТ головного моз­га, позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) с целью выявления субкли­нических очагов поражения и уточнения распространенности процесса.

Лечение лимфогранулематоза

Лимфогранулематоз стал одним из первых опухолевых заболеваний, ко­торое в 70-х годах прошлого столетия было признано потенциально излечи­мым. Основным методом лечения ЛГМ в настоящее время является комби­нированная химио-лучевая терапия, тактика которой определяется на осно­вании определения стадии заболевания с учетом прогностических факторов.

Наиболее распространенными являются факторы риска разработанные германскими специалистами (German Hodgkin,s Lymphoma Group):

• массивное поражение медиастинальных лимфоузлов - МТИ более или равно 0,33;

• поражение 3 или более лимфатических зон;

СОЭ более 30мм./час при наличии симптомов интоксикации - Б;

СОЭ более 50мм./час без симптомов интоксикации -А.

На основании применения факторов риска формируются прогностичес­кие группы с различной тактикой лечения в зависимости от распростра­ненности опухолевого процесса.

Прогностические группы:

1) благоприятная:IA - НА стадии без факторов риска;

2) промежуточная:ІА-Б, ПА-Б стадии с факторами риска;

3) неблагопрятная:ІА-Б, ПА стадии с МТИ более 0,33; ПБ стадия с факторами риска и МТИ более 0,33; III и IV стадии.

Лечение больных благоприятной прогностической группы

Стандартное лечение больных благоприятной группы включает 4 цик­ла полихимиотерапии по схеме АВVD (реже другие схемы ПХТ 1 -й линии), затем, через 2-3 недели после последнего введения химиопрепаратов, на­чинается лучевая терапия на зоны первоначального поражения с разовой дозой (РОД) -1,8 - 2,0 Гр., 5 дней в неделю, до курсовой дозы (СОД) - 36-40Γp. Подобная схема лечения позволяет добиться полной ремиссии у 98% боль­ных с 5-летней выживаемостью до 98-100%.

Лечение больных промежуточной прогностической группы

Лечение больных промежуточной группы включает 6 циклов полихимио­терапии, главным образом по схеме АВ VD, затем, на 14- 21 день после после­днего введения химиопрепаратов, начинается лучевая терапия на зоны перво­начального поражения с разовой дозой (РОД)-1,8 -2,0 Гр., 5 дней в неделю, до курсовой дозы (СОД) - 36-40Γp. Подобная схема лечения позволяет добиться полной ремиссии у 79-90% больных с 5-летней выживаемостью до 85-90%.

Лечение больных неблагоприятной прогностической группы

В лечении этой группы больных наиболее распространена программа ВЕАСОРР с лучевой терапией. Базовая схема ВЕАСОРР включает 8 курсов ПХТ: циклофосфан-650мг/м² в 1-й день; доксорубицин 25 mγ∕m²b 1-йдень; этопозид 100mγ∕m² 1-3 дни; прокарбазин ЮОмг/м²1-7 дни; преднизолон 40mγ∕m² 1-14 дни; винкристин 1,4 мг/м² в 8 день; блеомицин Юмг/м² в 8 день. Цик­лы лечения повторяются каждые 3 недели.

После окончания ПХТ при уменьшении опухоли на 50-70% проводится лучевая терапия на остаточные лимфоузлы и/или зоны первоначального пора­жения до курсовой дозы (СОД) - 30-36 Гр. Программа ВЕАСОРР позволяет до­биться полной ремиссии у 90% больных с 5-летней выживаемостью до 85-96%.

Высокодозная химиотерапия лимфогранулематоза

Высокодозная химиотерапия (ВДХ) применяется для лечения ранних рецидивов ЛГМ и проводится в специализированных клиниках, где боль­ные, для профилактики инфекционных осложнений, находятся в изолиро­ванных боксах с ламинарным потоком стерильного воздуха. После прове­дения ВДХ выполняется пересадка аутологичных клеток предшественников кроветворения. Наиболее распространенные схемы ВДХ: BEAM (кармусти- н+этопозид+цитарабин+мелфолан), СВ V (циклофосфамид+этопозид +кар- мустин). ВДХ позволяет увеличить число полных ремиссий с 40% до 60­80%,а 3-летнюю безрецидивную выживаемость с 10% до 40-60%.

Диспансеризация больных лимфогранулематозом

Больные ЛГМ в полной ремиссии подлежат длительному динамичес­кому наблюдению с целью выявления возможных рецидивов заболевания. На первом году обследование, включающее спиральную КТ, УЗИ, клини­ческий и биохимический анализы крови - проводится 3-4 раза, затем - 2 раза в год и, начиная с 3 года - ежегодно на протяжении последующих 5 лет. До 50% рецидивов возникают в первый год наблюдения, развитие рециди­ва ЛГМ после 5 лет наблюдения бывает редко, поэтому в дальнейшем конт­рольные исследования можно проводить 1 раз в 1-2 года.

Поскольку ЛГМ часто поражает молодых женщин детородного возрас­та, следует иметь в виду, что беременность и роды в периоде стойкой ре­миссии (через 5 лет после окончания лечения) не ухудшают прогноза и не увеличивают частоту рецидивов заболевания. Однако беременность в пер­вые 3 года ремиссии не желательна в связи с возрастанием риска развития рецидива (до 44%), поэтому во время лечения и в течение 5 лет после его окончания целесообразно предохранение от беременности.

При выявлении ЛГМ на фоне беременности вопрос о ее сохранении ре­шается индивидуально, но в первом триместре необходимость проведения химио-лучевой терапии требует прерывания беременности. Во время лече­ния с целью защиты яичников молодым женщинам назначают препараты подавляющие овуляцию (низкодозированные оральные контрацептивы).

Через 10-15 лет после окончания лечения возрастает риск развития по­здних осложнений. Среди поздних осложнений лечения ЛГМ наиболее часто встречаются: нарушения функции щитовидной железы, сердечно-со­судистые заболевания, постлучевые пульмониты, дисфункция яичников, инфекции, развитие других злокачественных опухолей.