Опыт клинического применения таргетных препаратов при раке яичников

Учитывая важнейшую роль гена ТР53 и его продукта белка р53 в патогенезе инвазивного рака яичников были предприняты попытки восстановить работу нормального гена за счет переноски его в опухолевую клетку с помощью аденовирусного вектора.

Рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР) представлен в избыточном количестве на мембране опухолевых клеток рака яичника в 70% случаев. Гиперэкспрессия РЭФР является одной из основных причин активации сигнального пути PI3K. Предклинические исследование показали способность ингибиторов РЭФР тормозить опухолевый рост клеток рака яичника. Однако проведенные клинические исследования с ингибиторами тирозинкиназы РЭФР эрлотинибом и гефитинибом, а также МКА непосредственно к РЭФР цетуксимабом и панитумумабом продемонстрировали минимальную клиническую активность. Примерно у 5-7% больных раком яичников наблюдается гиперэкспрессия HER-2. При назначение трастузумаба 47 больных с гиперэкспрессией HER-2 частота противоопухолевого эффекта составила лишь 7%.

Не отмечено клинического выигрыша от использования иматиниба у больных раком яичников, теоретическим показанием к назначению которого является активация рецепторов КIT и фактора роста, выделенного из тромбоцитов (PDGF), в опухолевых клетках рака яичника.

Было обнаружено, что на мембране клеток рака яичников (за исключением муцинозного) экспрессирован рецептор фолатов α (α-ФР). Соединяясь с фолатами, рецептор индуцирует эндоцитоз, благодаря чему фолаты попадают в цитоплазму опухолевой клетки и служат источником для синтеза ДНК.

Другой перспективной мишенью при раке яичников является ангиогенез – процесс образования новых сосудов в опухоли, необходимый для доставки питательных веществ и кислорода к опухолевым клеткам и служащий основным путем отдаленного метастазирования. Ключевым регулятором опухолевого неоангиогенеза является фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецепторы, расположенные на мембране клеток предшественников эндотелия сосудов и гемопоэтических стволовых клеток, которые циркулируют в крови.

Под воздействием VEGF, продуцируемого опухолевыми клетками, циркулирующие клетки предшественники эндотелиоцитов концентрируются в зоне опухолевого роста и дают начало новым сосудам. Показано, что при опухолях яичника повышение концентрации VEGF в крови является неблагоприятным прогностическим фактором. Одновременно VEGF задействован в патогенезе образования асцита при раке яичников за счет увеличение проницаемости сосудов. Поэтому VEGF представляется перспективной мишенью для таргетной терапии у больных раком яичников.

Бевацизумаб – гуманизированное моноклональное антитело к VEGF, имеющее высокую связывающую способность, что приводит к подавлению функции VEGF. Использование бевацизумаба у экспериментальных животных с пересаженными опухолями рака яичника человека приводит к торможению опухолевого роста и препятствует образованию асцита. У больных раком яичника с рецидивом заболевания после ранее проведенных линий химиотерапии эффективность бевацизумаба составила 15-25%, медиана времени до прогрессирования 4,5-5,5 мес. Большинство больных относились к группе платино-резистентных и ранее получили 2 и более линий химиотерапии, что заставляет рассматривать полученные результаты как весьма интересные. При проведении этих исследований выяснилось, что бевацизумаб обладает серьезной токсичностью. Кроме повышения артериального давления и частоты венозного и артериального тромбозов, у больных раком яичника на фоне лечения бевацизумабом отмечена перфорация кишечника, частота которой в исследовании Cannnistra et al. составила 11%. Было сделано предположение, что назначение бевацизумаба в первой линии, возможно, уменьшит частоту этого опасного осложнения.

В двух исследованиях была изучена эффективность и токсичность бевацизумаба в сочетании с химиотерапией первой линии карбоплатином и паклитакселом. Частота объективного эффекта составила 78-80%, при этом не отмечено ни в одном случае перфорации кишки. Добавление бевацизумаба не увеличило токсичность химиотерапии и добавило повышение артериального давления у части больных.

Предварительные итоги исследования GOG-218 были доложены на конгрессе ASCO 2010 года. В исследование было включено 1873 больных (см. табл. 4). Добавление бевацизумаба на фоне химиотерапии не привело к заметному улучшению результатов лечения, но увеличило токсичность терапии за счет увеличения частоты повышения АД и перфораций кишечника, которая, тем не менее, оставалась на приемлемом уровне. В группе с бевацизумабом и после окончания химиотерапии отмечается достоверное увеличение времени до прогрессирования на 3,8 мес. по сравнению с контрольной группой. Однако этот выигрыш во времени до прогрессирования не привел к существенному увеличению продолжительности жизни.

Короткий срок наблюдения (медиана которого составила всего 17,4 мес.) не позволяет сделать окончательные выводы и требует дальнейшего наблюдения за пациентами. Комбинация химиотерапии и бевацизумаба обладала хорошей переносимостью, хотя при добавлении бевацизумаба несколько увеличилась частота кишечных перфораций и эпизодов повышения АД.

Таблица 4

Предварительные результаты исследования GOG 218

Значение бевацизумаба у больных раком яичников будет продолжено в рамках исследования ICON-7, где он будет добавлен к химиотерапии первой линии, и совместно с химиотерапией у больных с платиночувствительными рецидивами.

Результаты этих исследований, а также продолженного наблюдения за больными в исследовании GOG-218, позволят более точно определить целесообразность использования моноклональных антител к VEGF для улучшения результатов лечения больных раком яичников на разных стадиях болезни.

Кроме моноклональных антител к VEGF, для блокирования VEGF-сигнального пути использовали ингибиторы тирозинкиназы рецептора VEGF. Проведенные II фазы изучения пазопаниба, сунитиниба, сорафениба и цедираниба показали умеренную противоопухолевую активность (10-15% частичных регрессий) при хорошей переносимости у больных с платино-резистентными рецидивами. Не отмечено эпизодов кишечной перфорации при использование пероральных ингибиторов тирозинкиназ.

Фермент поли (ADP-рибоза) полимераза, сокращенно PARP играет ключевую роль в поддержании пространственной структуры молекулы ДНК за счет сшивания разрывов цепей ДНК. Ингибирование функции этого фермента ведет к множественным разрывам цепей ДНК с нарушением процесса репликации и остановке деления. Способностью репарации двухцепочечных разрывов молекулы ДНК обладают продукты генов BRCA1 и 2.

Примерно 10-15% эпителиального рака яичников носит наследственный характер и обусловлено мутацией генов BRCA1 и 2 и отсутствием механизма репарации ДНК при ее одновременном разрыве. В случае выключение у носителей мутации BRCA1 и 2 функции PARP опухолевая клетка утрачивает способность восстанавливать пространственную структуру ДНК, что приводит к остановке клеточного деления.

Олапариб – пероральный синтетический ингибитор PARP в предклинических исследованиях продемонстрировал способность ингибировать рост клеток рака яичников, при этом его эффективность была в 1000 раз больше при дефиците функции продуктов генов BRCA1 и 2. В рамках II фазы у 46 больных раком яичников с мутацией генов BRCA1 и 2 частота объективных эффектов составила 41% с медианой продолжительности эффекта 30 недель. Эффекты от назначения олапариба наблюдались как при платиночувствительных, так и при платинорезистентных рецидивах заболевания. Олапариб обладает хорошей переносимостью, вызывая у части больных тошноту и рвоту, потерю вкуса, анорексию и слабость. В настоящее время продолжается изучение сразу нескольких ингибиторов PARP отдельно или в сочетании с химиотерапией у больных раком яичников с наличием мутации генов BRCA1 и 2.

Теоретически использование ингибиторов PARP целесообразно и у больных спорадическим раком яичников. Доказано, что при спорадическом раке яичников более чем у 50% имеется выключение функции генов BRCA1 и 2 за счет других механизмов, в частности гипометиляции их промотеров.

Таким образом, возникает состояние отсутствия функции генов BRCA1 и 2 без их мутационных изменений. Это является основанием для изучения использования ингибиторов PARP при спорадическом раке яичнике на разных этапах лечения.