Введение

Актуальность темы. Химиотерапия является одним из основных методов лечения злокачественных новообразований, наряду с хирургическим и лучевым. Она позволяет снизить биологическую активность опухоли и уменьшить размеры первичного очага и метастазов (Возный Э.К.

Наряду с многочисленными достоинствами, химиотерапия злокачественных новообразований имеет ряд недостатков. Большинство цитоста- тических препаратов не обладает достаточно высокой избирательностью действия и оказывает токсическое влияние на нормальные, прежде всего интенсивно пролиферирующие ткани - костный мозг, эпителий слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и мочевыделительной системы, фолликулы волос, гонады и другие (Андрюхин В.И. и соавт., 1995; Pac- стригин Н.А. и соавт., 1997; Городецкий В.М., 1998; Сидоренко Ю.С. и соавт., 2001; Montero М.С. et ah, 1994.).

Антибластомные химиопрепараты вызывают в нормальных клетках и тканях организма хромосомные нарушения, тератогенные эффекты, а в некоторых случаях способствуют развитию вторичных злокачественных новообразований (Кинзирский А.С., 1995; Расстригин Н.А. и соавт., 1997; Гершанович М.Л. и соавт., 1999).

Значительная часть цитостатиков оказывает иммунодепрессивное действие, способствуя развитию в организме интеркуррентной бактериальной, грибковой, вирусной и протозойной инфекции, вызывая обострение хронических очагов инфекции (Кинзирский А.С., 1995; Поляничко М.Ф., Швырев Д.А., 2000; Матвеева О.Н., 2005).

Кроме того, есть факторы, усугубляющие токсичность химиотерапии и снижающие ее противоопухолевую эффективность. Это первичная и приобретенная в процессе лечения резистентность опухоли к цитостатикам (Горбачева Л.Б., 1995; Скотникова О.И. и соавт., 1995; Гершанович М.Л. и соавт., 1999; Светицкий П.В., 2001; Sonneveld Р. et al., 1992; Ferry D.R. et al., 1994), пожилой возраст онкологических больных и слабые регенераторные возможности их организма, сопутствующие или перенесенные инфекционные и воспалительные процессы в дыхательной, сердечно-сосудистой и пищеварительной системе, почечная недостаточность, интоксикация организма больного продуктами жизнедеятельности и распада злокачественной опухоли (Шихлярова А.И., 1999; Светицкий П.В. и соавт., 2000; Калинин С.А., 2005; Лыков А.В., 2005; Wishart G.C. et al., 1993; Sikic B.I., 1997).

Для решения данной проблемы в онкологии могут быть использованы нетрадиционные методы и средства лечения, к которым относится применение физических факторов (Чиссов В.И., Соколов В.В., 1995; Лазарев А.Ф. и соавт., 1999; Гаркави Л.Х. и соавт., 2001; Донцов В.А., 2001; Меерович И.Г., 2005; Sieron A. et al., 1995; Preece A.W. et al., 1998; Ruiz-Gomez MJ. et al., 2002), новые способы введения лекарственных препаратов (Сидоренко Ю.С. и соавт., 1995, 2001, 2003; Чиссов В.И., Вашакмадзе Л.А., 1995; Златник Е.Ю., 2003; Mayer Lawtence D., 1996), применение биологически активных веществ животного и растительного происхождения (Сидоренко Ю.С. и соавт., 1999, 2001; Владимирова Л.Ю., 2000; Гаркави Л.Х. и соавт., 2002; Злат- ник Е.Ю., 2003; Aviles A. et al., 1996), а также использование неспецифических для лечения опухолевого процесса лекарственных препаратов, обладающих антитоксическим и иммуномодулирующим действием (Бочарова О.А., 1999; Розенко Л.Я. и соавт., 2000; Златник Е.Ю.

В Ростовском научно-исследовательском онкологическом институте под руководством академика РАМН Ю.С. Сидоренко разрабатываются и успешно применяются при лечении онкологических больных оригинальные методы введения противоопухолевых химиопрепаратов, растворенных в естественных средах организма — крови и ее компонентах, лимфе, ликворе и других (Сидоренко Ю.С. и соавт., 1982 — 2003; Лазутин Ю.Н., 1996; Владимирова Л.Ю., 2000; Карташов С.З., 2002; Златник Е.Ю., 2003; Григоров С.В., 2004). Это позволяет при лечении злокачественных новообразований различной локализации снизить токсичность цитостатиков для нормальных органов и тканей, повысить эффективность химиотерапии и ан- тибиотикотерапии, активизировать систему кроветворения и иммунологической защиты организма (Златник Е.Ю. и соавт., 1997, 2003; Малейко М.Л., 1998; Попова И.Л., 1999; Семилеткин О.М., 1999; Сидоренко Ю.С. и соавт., 2000; Карташов С.З. и соавт., 2001; Касьяненко В.Н., 2001; Нестерова Ю.А., 2004; Скрипниченко О.В., 2005).

Особое внимание в Ростовском НИИ онкологии уделяется также магнитотерапии, которая применяется в комплексном лечении онкологических больных не одно десятилетие (Уколова М.А. и соавт., 1969; Квакина Е.Б., 1972; Салатов Р.Н. и соавт., 1991, 1995, 2001; Гаркави Л.Х. и соавт., 1996, 2001, 2002; Бордюшков Ю.Н. и соавт., 1997, 1999, 2000). Разработаны методики применения магнитного поля в пред- и послеоперационном периоде (Салатов Р.Н. и соавт., 1999, 2001; Дашков А.В., 2001; Чилин- гарянц С.Г. и соавт., 2001), изучен механизм центрального (на область гипоталамуса) и периферического (на опухолевый очаг) воздействия переменного магнитного поля различной частоты и интенсивности (Уколова М.А. и соавт., 1971; Квакина Е.Б., 1972; Гаркави Л.Х. и соавт., 1996, 2001, 2002; Бордюшков Ю.Н. и соавт., 1997; Жукова Г.В. и соавт., 1997, 2000; Шихлярова А.И., 2001), рассмотрена возможность проведения экстракорпоральной обработки магнитным полем крови при ATXT (Бордюшков Ю.Н.

Тем не менее, способы химиотерапии на аутологичных жидких тканях и их компонентах, а также использование магнитных полей в лечении онкологических больных продолжают оставаться нетрадиционными методами лечения, механизм действия которых до конца не выяснен, поэтому данная проблема представляет большой научный и практический интерес.

Цель работы. В экспериментальных условиях изучить механизмы действия переменного магнитного поля с параметрами 100 Гц 50 мТл, аутогемохимиотерапии, лимфохимиотерапии, а также некоторых имму- нотропных препаратов, и выяснить роль этих механизмов в повышении противоопухолевой эффективности химиотерапии.

Поставленная цель достигалась решением следующих задач:

1. Исследовать противоопухолевое действие переменного магнитного поля (100 Гц 50 мТл) на модели ксенографтов опухолей человека, культивируемых в диффузионных камерах в брюшной полости крыс.

2. Провести люминесцентно-микроскопическое исследование синтетической активности нуклеиновых кислот клеток крови, костного мозга, лимфы и некоторых злокачественных опухолей на различных экспериментальных моделях при аутогемохимиотерапии, воздействии переменного магнитного поля, рихлокаина и эпиталамина.

3. Изучить влияние переменного магнитного поля (100 Гц 50 мТл), аутогемохимиотерапии, нейпогена, местного анестетика - рихлокаина и кардиотоника - суфана на клеточный состав костного мозга интактных и опухолевых животных.

Научная новизна работы. В диссертационной работе впервые:

• на модели ксенографтов злокачественных новообразований человека, культивируемых в диффузионных камерах в брюшной полости крыс показано противоопухолевое действие переменного магнитного поля с параметрами 100 Гц 50 мТл и экспозицией 20 и 40 мин;

• в опытах in vivo и in vitro с помощью люминесцентной микроскопии исследовано влияние аутогемохимиотерапии, переменного магнитного поля (100 Гц 50 мТл), рихлокаина и эпиталамина на синтетическую активность клеток крови, костного мозга, лимфы и некоторых злокачественных опухолей.

• на основании результатов исследования костномозгового кроветворения крыс показано иммунотропное и миелопротекторное влияние общего воздействия переменного магнитного поля (100 Гц 50 мТл), аутогемохимиотерапии и аутогемохимиомагнитотерапии;

• исследовано костномозговое кроветворение экспериментальных животных при введении нейпогена на аутокрови и показана способность данного метода активизировать не только гранулоцитарный и моноритарный ростки гемопоэза, но и эритробластический, который также повреждается при химиотерапии;

• по данным миелограммы крыс показано иммунотропное и миелопротекторное действие рихлокаина и суфана, чем обосновывается возможность их применения в качестве сопровождения при химиотерапии злокачественных новообразований.

Теоретическое и практическое значение работы. Проведенные экспериментальные исследования расширяют представление о механизме противоопухолевого, иммунокорригирующего и миелопротекторного действия переменного магнитного поля (ПеМП), аутогемохимиотерапии (АГХТ), рихлокаина и суфана.

В работе показана целесообразность применения рихлокаина и эпи- таламина при лимфохимиотерапии в процессе инкубации противоопухолевых препаратов с лимфой, что позволяет сохранить, а в некоторых случаях и активизировать биосинтетические процессы в ее иммунокомпетентных клетках.

Результаты, представленные в работе, дают основание рекомендовать использование в клинической практике ПеМП с параметрами 100 Гц 50 мТл, экспозицией 20 и 40 мин. как для иммунокоррекции, так и в качестве местного противоопухолевого воздействия.

Полученные положительные результаты обосновывают возможность введения нейпогена не только стандартным внутривенным способом, но и после инкубации с аутокровью, - для активизации не только гранулоци- тарного, но и эритробластического ростка кроветворения, который также повреждается при химиотерапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Переменное магнитное поле с параметрами 100 Гц 50 мТл оказывает на опухолевые клетки как прямое цитостатическое воздействие, так и опосредованное - через активизацию гемопоэза и повышение биосинтетической активности иммунокомпетентных клеток крови макроорганизма.

2. Использование в качестве растворителя химиопрепаратов аутокрови, а также применение в процессе химиотерапии местного анестетика рихлокаина и кардиотоника суфана препятствует проявлению миелотокси- ческого действия цитостатиков и активизирует биосинтетическую активность иммунокомпетентных клеток крови и костного мозга.

Апробация работы. Апробация диссертации состоялась 24 февраля 2005 г. на заседании Ученого Совета Ростовского научно-исследовательского онкологического института.

Публикации. Материалы диссертации опубликованы в 13 научных работах.

Объем и структура диссертации. Работа изложена на 149 страни- цах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материала и методов исследования, 3 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций, списка использованной литературы, включающего в себя 284 отечественных и 100 зарубежных источников. Материалы диссертации иллюстрированы 9 рисунками и 29 таблицами.

t

*