3.2. Результаты неоадъювантной гормональной терапии, как способа профилактики ИВО в постимплантационном периоде

Общая характеристика.

Проведен анализ результатов лечения 38 больных локализованным раком предстательной железы, которым с целью профилактики

постимплантационных уродинамических осложнений проведен курс неоадъювантной гормональной терапии.

Факторы риска развития постимплантационных уродинамических осложнений, выявленные у пациентов подгруппы ІБ, представлены в таблице 19.

Таблица 19.

Факторы риска развития постимплантационных уродинамических осложнений

у больных в подгруппе ІБ.

Фактор риска Кол-во пациентов

Абс. %

3

Объем предстательной железы > 80 см 28 73,7

Максимальная скорость мочеиспускания < 10 мл/с 9 23,7

Средняя скорость мочеиспускания < 5 мл/с 17 44,7

3

Объем остаточной мочи > 50 см 25 65,8

Суммарный балл IPSS более 15 14 36,8

Сочетание факторов 33 86,8

У большинства пациентов (86,8%) имелись сочетания различных факторов риска развития постимплантационных уродинамических осложнений, у 5 (13,2%) больных наблюдался только один из факторов, а 6 (15,9%) мужчин имели сочетание сразу всех факторов риска.

Следует отметить, что в подгруппе ІБ проходили лечение 2 (5,2%) мужчин, имевших надлобковое отведение мочи. В обоих случаях ОЗМ явилась осложнением трансректальной биопсии. Исходно этим больным не выполнялась урофлоуметрия с измерением ООМ и они не заполняли вопросник IPSS и QoL.

На момент начала исследования средний возраст пациентов подгруппы 1Б составлял 66,16 ±4,33 (от 57 до 75) лет. Объем предстательной железы в

з

среднем равнялся 85,19 ±16,41 (от 55,9 до 113,0) см . Были зафиксированы следующие исходные показатели урофлоуметрии: максимальная скорость мочеиспускания - 11,21±1,74 (от 9 до 17) мл/с, средняя скорость - 4,55 ± 1,12 (от 3 до 8) мл/с, при объеме мочеиспускания (Vv) - 187,76 ±24,86 (от 151 до 230) мл. Средний объем остаточной мочи равнялся 73,26 ±33,45 (от 10 до 120)

см3.

Суммарный балл IPSS в среднем составил 15,44±3,89 (от 4 и до 23), балл выше 15 отмечен в 42,1% случаев. Наиболее часто у пациентов подгруппы 1Б отмечались следующие симптомы: вялая струя мочи (в среднем 2,95 балла), учащенное мочеиспускание (в среднем 2,55 балла), ноктурия (в среднем 2,53 балла) и чувство неполного опорожнения мочевого пузыря (в среднем 2,42 балла). Реже всего больные отмечали прерывистое мочеиспускание - в среднем 1,05 балла (рис. 23).

Неполное

опорожнение

з I Учащенное моче- 1.5 ие

Ноктурийг

1

0.5

0

Затруднен, напало I ' • Прерывистое моче- ие

г'VCD3-.1E

позывы

Вялая струя

Рисунок 23. Выраженность симптомов нижних мочевых путей (IPSS) в подгруппе IB на момент начала исследования.

На вопрос о том, как бы пациент чувствовал себя, если бы имеющиеся симптомы сохранялись до конца жизни (QoL), в подгруппе ІБ негативное отношение высказали 17 (44,7%) больных, 10 (26,3%) выбрали

положительный вариант, остальные опрошенные затруднились с ответом (рис. 24).

Хорошо "Скорее хорошо "Затрудняюсь "Плохо "Очень плохо

Рисунок 24. Качество жизни (QoL) пациентов подгруппы ІБ на момент начала

исследования (%).

Все пациенты подгруппы ІБ имели локализованный рак предстательной железы, средний уровень ПСА на момент начала лечения составил 10,1 ±3,63 (от 5,5 до 18,1) нг/мл.

Гормональная терапия рака предстательной железы.

Гормональная терапия РПЖ в режиме МАБ проводилась в течение 3 месяцев.

Местных осложнений, связанных с введением препарата зафиксировано не было. Из негативных проявлений следует отметить боли в области сосков у 20 (52,6%) больных и приливы, выражающиеся в чувстве жара, с покраснением кожных покровов и обильным потоотделением, которые отмечались 32 (84,2%) мужчинами. При этом у 13 (40,6%) пациентов эти ощущения возникали более 5 раз в сутки и доставляли им существенный дискомфорт.

Через три месяца после начала лечения у 37 (97,3%) пациентов уровень тестостерона сыворотки крови оказался ниже 50 нг/дл, средний уровень ПСА достоверно уменьшился по сравнению с исходным уровнем и составил 0,82 ± 0,77 (р = 0,00).

Влияние эндокринной терапии на факторы риска развития инфравезикальной обструкции.

Согласно протоколу исследования, в подгруппе ІБ контрольное обследование для оценки результатов лечения проводилось через 3 месяца после начала курса гормональной терапии. У пациентов контролировались следующие показатели:

- объем предстательной железы,

- объем остаточной мочи,

- показатели урофлоуметрии: Qm и Qmax, Vv,

- заполнялись вопросники IPSS и QoL.

После проведенного курса гормональной терапии устранение факторов риска развития инфравезикальной обструкции в постимплантационном периоде отмечено только у 27 (71,0%) больных (табл. 20).

Таблица 20.

Динамика контролируемых показателей у пациентов подгруппы ІБ (n=27), у которых после ГТ отмечено устранение факторов риска ИВО.

Показатель Исходно После ГТ p

3

Объем простаты (см ) 81,4 ±13,61 52,46 ± 12,63 0,000119

Объем остаточной мочи (см ) 67,22 ± 34,42 40,65 ± 21,76 0,000004

Максимальная скорость (мл/с) 12,21 ± 1,76 16,32 ± 1,04 0,000001

Средняя скорость (мл/с) 4,31 ± 0,71 5,63 ± 0,74 0,000001

Объем мочеиспускания (мл) 188,3 ± 25,93 182,89 ± 16,43 0,25

У этих больных ГТ оказала наибольшее влияние на объем остаточной мочи, который уменьшился в среднем на 39,7%, и объем предстательной железы - уменьшился на 35,5%. Улучшение показателей урофлоуметрии не превысило 25%, а объем мочеиспускания на фоне проведенного лечения, наоборот, уменьшился на 5,4%.

Суммарный балл IPSS через 3 месяца после начала гормональной терапии у всех 27 пациентов с положительным ответом на лечение был ниже 15 баллов и достоверно уменьшился по сравнению с исходным значением (p=0,00003). Среднее значение составило 11,74 ± 2,88 (от 6 до 15) баллов. На момент включения в исследование, худший балл IPSS в подгруппе IB имели пациенты с сочетанием всех факторов риска.

По сравнению с начальными данными профиль жалоб не изменился. Пациенты по-прежнему наиболее часто отмечали вялую струю мочи (в среднем 2,34 балла), учащенное мочеиспускание (в среднем 2,26 баллов), ноктурию (в среднем 2,15 баллов) и неполное опорожнение мочевого пузыря (в среднем 1,66 баллов).

Неполное

опорожнение

Ноктурия Учащенное

моче-ие

1,5

1

0.5

0 I Исходи.

Затруднен. ■ Прерывистое ■ Перед 6Т

начало ■ моче-ие

Императиэ.

Вялая струя позывы

Рисунок 25. Динамика выраженности симптомов нижних мочевых путей (IPSS) у больных в подгруппе ІБ (баллы).

На фоне лечения среднее значение QoL у 27 пациентов достоверно уменьшилось и составило 2,89 ± 0,85 (р=0,01). Негативное отношение к своим симптомам высказали только 26,0% пациентов (исходно - 44,5%),

положительные варианты ответа выбрали 33,3% (исходно - 18,5%), при этом выросло количество пациентов, затруднившихся дать точный ответ - 40,7% через 3 месяца против 37,0% исходно. Следует отметить, что при контрольном опросе ни один пациент не выбрал вариант «очень плохо» (исходно - 2 пациента), хотя не было и варианта «прекрасно».

Для 11 пациентов, у которых проведенное лечение не привело к устранению факторов риска развития ИВО, все же отмечены достоверные изменения некоторых показателей. Объем предстательной железы

уменьшился на 9,6% (p=0,01), но при этом у 2 (18,1%) пациентов отмечено увеличение объема простаты на 6,8% (в среднем на 11,7 см ). Также отмечено уменьшение балла IPSS, в среднем на 18,5% (p=0,01). Как и у остальных пациентов подгруппы IB, отмечено значимое уменьшение объема мочеиспускания (p=0,07). Значения остальных факторов риска развития инфравезикальной обструкции достоверно не изменились.

Проведенный анализ показал влияние ряда факторов на результаты лечения в подгруппе ІБ. Пациенты, у которых проведенный курс гормональной терапии не привел к устранению факторов риска развития ИВО в постимплантационном периоде, исходно имели достоверно меньший уровень ПСА, большую среднюю скорость мочеиспускания и больший балл IPSS.

Исходные характеристики больных подгруппы ІБ в зависимости от результата лечения.

Таблица 21.

Исходные

показатели Ответ на лечение (n=27) Нет ответа на лечение

(n=11) p

Возраст (лет) 66,7 ± 4,04 (от 58 до 75) 64,73 ± 4,90 (от 57 до 71) 0,19

ПСА (нг/мл) 11,13 ±3,42 (от 6,9 до 18,1) 7,57 ±2,94 (от 5,5 до 11,3) 0,004

Объем ПЖ (см3) 81,40 ±13,61 (от 55 до 112) 92,45 ±12,39 (от 64,6 до 113) 0,08

Qmax (мл/с) 12,21 ± 1,76 (от 9 до 14) 11,45 ± 1,75 (от 8 до 14) 0,59

Qm (мл/с) 4,31 ± 0,71 (от 3 до 5) 5,27 ± 1,19 (от 4 до 8) 0,002

Vv (мл) 188,30 ± 25,93 (от 155 до 240) 186,45 ± 23,13 (от 151 до 219) 0,84

ООМ (см3) 67,22 ± 34,42 (от 10 до 120) 80,09 ± 26,78 (от 30 до 120) 0,08

Балл IPSS 14,41 ±3,29 (от 9 до 21) 18,56 ±4,06 (от 12 до 24) 0,004

QoL 3,29 ±0,95 (от 1 до 5) 3,67 ±0,87 (от 2 до 5) 0,31

ОЗМ в анамнезе

(кол-во

пациентов) 0 2 -

Таким образом, в подгруппе ІБ не удалось добиться полного устранения факторов риска развития уродинамических осложнений в

постимплантационном у 11 (29,0%) больных и брахитерапия им не

выполнялась.

Брахитерапия.

В подгруппе ІБ брахитерапия была выполнена 27 (71,0%) пациентам через 12,41 ±0,57 (от 12 до 14) недель после начала курса гормональной терапии. Особенностей имплантации отмечено не было, среднее время операции составило 30,18 ±3,79 (от 25 до 35) мин.

У всех больных СОД была не менее 145 Гр, составив в среднем 171,45 ±2,34 (от 168,3 до 178,3) Гр. Среднее количество игл, использованных при имплантации, составило 32,74 ±3,51 (от 28 до 38), а количество источников - 88,04 ±14,24 (от 68 до 121).

Макрогематурия отмечалась у 6 (22,2%) больных, это не повлияло на длительность дренирования мочевого пузыря и у всех пациентов катетер был удален через сутки после брахитерапии. После удаления уретрального катетера у 16 (59,2%) пациентов восстановилось самостоятельное

мочеиспускание.

Основным осложнением раннего послеоперационного периода в подгруппе ІБ явилась острая задержка мочеиспускания, которая развилась в течение первых-вторых суток после удаления уретрального катетера у 11 (40,8%) больных. Этим пациентам была выполнена повторная катетеризация мочевого пузыря. Самостоятельное мочеиспускание на этом фоне восстановилось у 2 (18,2%) мужчин, а 9 (81,8%) больным выполнено постоянное дренирование мочевого пузыря. Эти пациенты были исключены из дальнейшего участия в исследовании.

Других значимых осложнений раннего послеоперационного периода в подгруппе ІБ зафиксировано не было.

Постимплантационное наблюдение.

В постимплантационном наблюдении участвовали 18 (47,4%) из 38 пациентов подгруппы ІБ, для которых курс гормональной терапии привел к полному устранению факторов риска развития инфравезикальной обструкции и выполненная брахитерапия не повлекла за собой осложнений, нарушающих запланированный алгоритм исследования. Причины выхода пациентов из дальнейшего наблюдения представлены в таблице 22.

Таблица 22.

Причины выхода пациентов подгруппы ІБ (n=38) из исследования.

Причина Количество пациентов

Абс. %

Сохранение факторов риска развития ИВО на фоне ГТ 11 28,9

ОЗМ в раннем

постимплантационном

периоде 9 23,7

Итого: 20 52,6

Учитывая, что результаты исследования анализировались

ретроспективно, нами была выделена группа из 6 (33,3%) пациентов, у которых в ходе постимплантационного наблюдения диагностирована ХЗМ, которая потребовала в дальнейшем проведения ТУР. В этой группе исследуемые показатели отличались от аналогичных показателей у остальных 12 (66,7%) пациентов подгруппы ІБ. В связи с этим результаты

анализировались раздельно и противопоставлялись друг другу.

Все пациенты проходили контрольное обследование через 3, 6, 9 и 12 месяцев после брахитерапии. На этих визитах проводился контроль факторов риска развития инфравезикальной обструкции: объем предстательной железы и остаточной мочи, показатели урофлоуметрии, оценка качества жизни и IPSS. Кроме этого определялся уровень ПСА. Через 1 месяц после брахитерапии проводилось постимплантационное дозиметрическое планирование. Через 3 и 12 месяцев после имплантации источников проводился анализ ранних и поздних лучевых повреждений по классификации RTOG.

На всех этапах исследования у пациентов с ХЗМ объем предстательной железы был выше, чем у больных не имевших этого осложнения. Следует отметить, что у больных без ХЗМ в постимплантационном периоде, отмечена отчетливая тенденция к уменьшению объема ПЖ, который на момент окончания исследования составлял в среднем 53,89 ±7,89 см и достоверно не отличался от предимплантационного значения (р=0,15). При этом у пациентов с развившейся после брахитерапии ХЗМ, наблюдалась обратная динамика и к моменту окончания исследования объем ПЖ оказался достоверно выше предимплантационного значения (р = 0,000) (рис. 26).

105,0 101,1

■Без ХЗМ "ХЗМ

Исходи. Перед БТ Змее 6 мес 9 мес 12 мес

3

Рисунок 26. Динамика средних значений объема предстательной железы (см )

в подгруппе ІБ (п=18).

Пациенты подгруппы ІБ, у которых после брахитерапии развилась ХЗМ, исходно имели достоверно больший ООМ, чем пациенты без этого осложнения (106,7 см и 43,8 см , соответственно). В процессе наблюдения OOM нарастал при каждом контрольном исследовании и превысил исходные значения в 3,9 раза (рис.27).

275,0

■ Без ХЗМ

■ХЗМ

255,0 260*0

Исходи. Перед БТ 3 мес 6 мес 9 мес 12 мес

З

Рисунок 27. Динамика средних значений объема остаточной мочи (ООМ, см )

в подгруппе ІБ (п=18).

Значения показателей урофлоуметрии (Qmax, Qm и Vv) через 3 месяца после брахитерапии снизились у всех пациентов подгруппы ІБ (рис. 28, рис. 29, рис. 30).

Рисунок 28. Динамика средних значений объемной максимальной скорости мочеиспускания (Qmax, мл/с) в подгруппе ІБ (п=18).

В дальнейшем, у пациентов без ХЗМ отмечается улучшение показателей, в то время как у больных с ХЗМ прослеживается стойкое прогрессивное их ухудшение.

Рисунок 29. Динамика средних значений объемной средней скорости мочеиспускания (Qm, мл/с) в подгруппе ІБ (п=18).

Рисунок 30. Динамика средних значений объема мочеиспускания (Vv, мл) в подгруппе ІБ (п=18) у пациентов с наличием ХЗМ или ее отсутствием.

Анализ данных IPSS показал, что у пациентов с ХЗМ, по сравнению с пациентами без этого осложнения, балл IPSS был выше на всех этапах исследования, и, начиная с трех месяцев после БТ, прослеживался его постоянный рост относительно предимплантационного уровня. У больных без ХЗМ, балл IPSS увеличился к третьему месяцу после проведения БТ и в дальнейшем снижался, достигнув к окончанию исследования предимплантационного значения (рис. 31).

22,0

■ХЗМ ■ Без ХЗМ

18,5

15,0

г/д

19

г \ о ' О

11,5

13,3

‘I о о I 0,2)

I 0,0

14,9

7 с»

I ж

12,0

9,9

10,2

9,7

8,0

Исходи. Перед БТ Змее 6 мес 9 мес 12 мес

Рисунок 31. Изменение средних значений балла IPSS в подгруппе ІБ (п=18).

Среди пациентов с развившейся ХЗМ на всех этапах исследования обструктивные симптомы преобладали над симптомами раздражения нижних мочевых путей. К моменту окончания исследования пациенты с ХЗМ наиболее часто отмечали вялую струю мочи (3,66 баллов), чувство неполного опорожнения мочевого пузыря (3,12 баллов), прерывистое мочеиспускание (3,15 баллов) и затрудненное его начало (3,0) баллов). Пациенты без ХЗМ чаще жаловались на ноктурию (2,75 балла) и учащенное мочеиспускание (2,2 балла). Худшее значение IPSS у пациентов без ХЗМ зафиксировано при обследовании через 3 месяца после БТ, а у больных с ХЗМ - через 9 месяцев после операции (рис. 32).

Рисунок 32. Выраженность симптомов нижних мочевых путей (IPSS)

в подгруппе ІБ.

Изменения качества жизни (QoL) у пациентов без ХЗМ коррелировало с улучшением контролируемых показателей и с динамикой IPSS. Худший показатель - 3,32 ±0,89 - зафиксирован через 3 месяца после БТ. Он оказался достоверно выше предимплантационного значения (p=0,72). Улучшение QoL прослеживается с 6 месяца после операции. На момент окончания исследования этот показатель составил 2,74 ± 0,87 и достоверно не отличался от предимплантационного уровня (p=0,45). Среди больных с развившейся после БТ ХЗМ, вопреки ожиданиям, корреляции QoL с изменением контролируемых показателей и/или IPSS не выявлено. На протяжении всего исследования показатель QoL находился в интервале средних значений 3,33 - 3,80.

Ранние и поздние лучевые повреждения.

При анализе лучевых повреждений в подгруппе ІБ, не учитывались данные 9 (33,3%) больных, у которых выполнение брахитерапии привело к развитию острой задержки мочеиспускания и, как следствие, потребовали дополнительного хирургического лечения. Остальные 18 (66,7%) пациентов перенесли брахитерапию удовлетворительно и ранних лучевых повреждений 4 степени у них зафиксировано не было, а повреждения 3 степени не превысили 15%.

На ранних сроках после имплантации основными осложнениями со стороны органов мочеполовой системы явились: учащенное мочеиспускание, дизурия и ноктурия, которые с разной степенью выраженности отмечали все пациенты. Большинство (92,6%) ранних радиационных повреждений мочеполовой системы относились к 1 и 2 степени.

Ранние лучевые повреждения ЖКТ встречались несколько реже - в 49 случаях, против 68 случаев повреждения мочеполовой системы. При этом, 12,3% жалоб были квалифицированы как 3 степени осложнений, 87,7% относились к 1 и 2 степени. Повреждений 4 степени зафиксировано не было. В большинстве случаев пациенты отмечали диарею и болезненные ощущения в области прямой кишки (69,2% и 58,8%) (табл. 23).

Таблица 23.

Частота развития ранних радиационных повреждений у больных

подгруппы ІБ (RTOG)

Осложнения 0-1 степень 2 степень 3 степень 4 степень Все степени

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

Учащенное

мочеиспускание 2 11,1 15 83,3 1 5,6 0 0 18 26,5

Дизурия 4 22,2 12 66,6 2 11,1 0 0 18 26,5

Ноктурия 5 27,8 11 61,1 2 11,1 0 0 18 26,5

Боль/спазмы 6 58,3 5 41,7 0 0 0 0 11 16,2

Макрогематурия 2 66,6 1 33,3 0 0 0 0 3 4,3

Общее число повреждений МПС 19 27,9 44 64,7 5 7,4 0 0 68 100,0

Диарея 9 69,2 4 30,8 0 0 0 0 13 26,6

Слизистые

выделения 5 62,5 3 37,5 0 0 0 0 8 16,3

Кровянистые

выделения 3 27,3 5 45,4 3 27,3 0 0 11 22,4

Боль/тенезмы 10 58,8 4 23,5 3 17,7 0 0 17 34,7

Общее число повреждений ЖКТ 27 55,1 16 32,6 6 12,3 0 0 49 100,0

Анализ поздних лучевых повреждений проведен на основании данных наблюдения за 12 больными, данные 6 пациентов, с развившейся у них ХЗМ, не учитывались. Наиболее частыми поздними радиационными повреждениями в подгруппе ІБ оказались учащенное мочеиспускание и дизурия. Примесь крови в моче отмечалась только 1 (8,3%) пациентом, лабораторно была выявлена у 3 (24,9%) больных. У 2 (16,6%) мужчин было зафиксировано незначительное уменьшение емкости мочевого пузыря (табл. 24).

Таблица 24

Частота развития поздних радиационных повреждений у больных в подгруппе

ІБ (RTOG/EORTC).

Осложнения 0-1 степень 2 степень 3 степень 4 степень Все степени

Абс. % Абс. % Абс. % Абс. % Абс. %

Микрогематурия 3 100,0 0 0 0 0 0 0 3 10,3

Макрогематурия 1 100,0 0 0 0 0 0 0 1 3,4

Учащенное

мочеиспускание 6 50,0 4 33,3 2 16,7 0 0 12 41,4

Дизурия 4 36,4 4 36,4 3 27,2 0 0 11 38,1

Уменьшение емкости МП 2 100,0 0 0 0 0 0 0 2 6,8

Сморщивание

МП 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Общее число повреждений МПС 16 55,2 8 27,6 5 17,2 0 0 29 100,0

Диарея 6 100,0 0 0 0 0 0 0 6 16,3

Слизистые

выделения 2 50,0 2 50,0 0 0 0 0 4 4,6

Кровянистые

выделения 0 0 2 100,0 0 0 0 0 2 0

Перфорация/сви

щ 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

Боль/спазм 0 0 3 100,0 0 0 0 0 3 2,3

Общее число повреждений ЖКТ 8 53,3 7 46,7 0 0 0 0 15 100,0

Как и в случае с ранними повреждениями, поздние расстройства со стороны ЖКТ встречались реже, чем осложнения со стороны мочевой системы - 15 против 29. Наиболее часто пациенты отмечали легкое расстройство стула не требующее медикаментозной коррекции.

Динамика ПСА.

В постимплантационном периоде наиболее значимое снижение уровня ПСА сыворотки крови отмечено через 3 месяца после БТ. В дальнейшем был зафиксирован незначительный прирост показателя, вероятно связанный с прекращением эндокринной терапии (табл. 25). Через 12 месяцев после брахитерапии среднее значение показателя составило 0,40 ±0,12 нг/мл. В ходе исследования данных за рецидив РПЖ не получено ни у одного пациента.

Динамика ПСА в постимплантационном периоде.

Таблица 25.

ПСА р

Перед БТ 0,82 ±0,77 -

3 мес. после БТ 0,37 ±0,47 0,000532

6 мес. после БТ 0,47 ±0,31 0,44

9 мес. после БТ 0,67 ±0,40 0,001374

12 мес. после БТ 0,40 ±0,12 0,008829

Анализ результатов лечения больных в подгруппе ІБ показал, что эндокринная терапия в качестве метода устранения факторов риска развития инфравезикальной обструкции в постимплантационном периоде оказалась эффективной только у 27 (71,0%) пациентов, при этом только 12 (44,4%) из них закончили исследование без осложнений после проведенной БТ. Гормональная терапия с целью профилактики ИВО оказалась эффективной только у пациентов с объемом предстательной железы от 80 до 100 см и отсутствием других факторов риска.