1.4. Профилактика инфравезикальной обструкции

Альфа1-адреноблокаторы. Препаратами первой линии при лечении больных с наличием симптомов нижних мочевых путей являются альфаі- адреноблокаторы. Эти препараты приводят к расслаблению гладкомышечных элементов шейки мочевого пузыря и предстательной железы, устранению гипоксии и улучшению энергетического метаболизма в детрузоре [15].

Известно, что в основе нарушения мочеиспускания лежат две причины: механическая уретральная обструкция и симпатозависимое поражение

мочевого пузыря [18, 23, 84]. Так что если допустить, что объем предстательной железы является фактором риска развития

постимплантационных уродинамических осложнений, то назначение альфа1- адреноблокаторов не оказывает никакого влияния на этот показатель. Для больных локализованным РПЖ, которым планируется выполнение брахитерапии, традиционно с целью уменьшения объема простаты и устранения механического компонента нарушения мочеиспускания используется эндокринная терапия [123, 135].

Эндокринная терапия РПЖ. В 1941 году Huggins С.

Секреция тестостерона регулируется гипоталамо-гипофизарной

системой: гонадотропин-рилизинг-гормон (ГТ-РГ) или лютеинизирующий гормон-рилизинг-гормон (ЛГРГ), синтезируемый в клетках гипоталамуса, воздействует на гонадотропные клетки аденогипофиза, что приводит к образованию гонадотропинов - лютеинизирующего (ЛГ) и

фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов. В яичках ФСГ контролирует сперматогенез, действуя на клетки Сертоли, тогда как ЛГ стимулирует синтез тестостерона, воздействуя на клетки Лейдига. Тестостерон служит предшественником двух важных гормонов: воздействие на него фермента 5 а- редуктазы в клетках предстательной железы приводит к образованию 5а- дегидротестостерона (ДГТ), андрогена обладающего более высокой биологической активностью, а воздействие ароматаз на циркулирующий в крови тестостерон приводит к образованию эстрадиола. И если последний, совместно с циркулирующими андрогенами, способствуют обратной регуляции секреции ЛГРГ гипоталамусом и ЛГ гипофизом, то ДГТ влияет непосредственно на дифференцировку и рост клеток предстательной железы [81-

Под воздействием андрогенной депривации нормальные и опухолевые клетки простаты подвергаются апоптозу - запрограммированной гибели, происходит уменьшение объема не только опухолевой массы, но и самой предстательной железы. Этим и обусловлен эффект эндокринной (по сути - антиандрогенной) терапии.

Следует помнить, что основным органом, продуцирующим тестостерон в организме мужчины, являются яички, лишь небольшое количество андрогенов (до 10%) вырабатывается надпочечниками. Следовательно, антиандрогенной депривации можно достигнуть двумя путями: снижением секреции андрогенов в следствии хирургической или медикаментозной кастрации [79, 83, 146, 223], либо путем применения конкурентных антагонистов андрогеновых рецепторов предстательной железы [46].

Первоначально андрогенная депривация рассматривалась как метод лечения распространенного РПЖ. В последние годы гормональная терапия используется в составе комбинированного лечения, например, в качестве неоадъювантной терапии при подготовке к брахитерапии [133].

Изучая роль гормональной терапии в профилактике инфравезикальной обструкции при планировании брахитерапии, ряд исследователей демонстрирует, что применение различных вариантов андрогенной депривации приводит к уменьшению объема предстательной железы на 21 - 54 % [47, 56, 143, 170, 175, 225].

В исследование, проведенном Ebara S. и соавт. (2007), оценивалось влияние различных режимов гормональной терапии на объем предстательной железы. Было установлено, что антиандрогены в монорежиме приводят к уменьшению объема предстательной железы в среднем на 18,1%, аналоги

ЛГРГ - на 32,0%, наилучших результатов удалось добиться при использовании схемы МАБ - 41,2%. При этом, максимальный эффект был достигнут уже через 3 месяца после начала терапии, что позволило сделать вывод об отсутствие показаний к более длительному лечению [206].

Суммируя результаты приведенных выше исследований, можно предположить, что комбинация гормональной терапии и альфа-блокаторов у больных раком простаты оказывает положительное влияние на все причины инфравезикальной обструкции. А именно: уменьшает механическое

уретральное сопротивление за счет уменьшения объема предстательной железы (действие ГТ) и устраняет симпатозависимое поражение мочевого пузыря (действие альфа-блокаторов). Несмотря на это, основные исследования, посвященные роли эндокринной терапии в профилактике уродинамических осложнений после лучевой терапии РПЖ, демонстрируют отсутствие положительного влияния антиандрогенов на качество мочеиспускания [19, 96, 199, 201, 203]. Более того, ряд исследователей утверждает, что неоадъювантная и адъювантная гормональная депривация при проведении лучевой терапии РПЖ значительно увеличивает риск поздних лучевых осложнений [47], а в случае брахитерапии неоадъювантная гормональная терапия повышает риск развития уродинамических осложнений в постимплантационном периоде и оказывает существенное негативное влияние на качество жизни пациентов [19, 96, 201].

Так, Merrick G.S. и соавт. (2004 г.), ретроспективно исследовали результаты брахитерапии у 716 пациентов, из которых 316 получали неоадъювантную гормональную терапию. Оценивалась длительность катетеризации мочевого пузыря, время нормализации IPSS и необходимость выполнения ТУР в постимплантационном периоде. Анализ показал, что применение антиандрогенной терапии не оказало статистически достоверного влияния на длительность катетеризации, но значительно увеличило время до нормализации балла IPSS и частоту выполнения ТУР [203].

В другом исследовании, опубликованном в 2002 году, Crook G. и соавт., изучались факторы риска развития острой задержки мочеиспускания в постимплантационном периоде [96]. Оценивалось влияние различных причин, в том числе дозы облучения, полученной предстательной железой и уретрой, но в результате было сделано заключение, что именно неоадъювантная гормональная терапия, причем вне зависимости от исходного объема простаты, приводит к увеличению риска острой задержки мочеиспускания и необходимости выполнения ТУР.

В связи с этим, необходимо отметить, что ТУР, выполненная после брахитерапии, оказывает значительное негативное влияние на качество жизни пациентов и в 17-36% случаев приводит к развитию недержания мочи [203, 216, 217].

Важно учитывать токсичность эндокринной терапии: при наличии факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений, эндокринная терапия РПЖ приводит к увеличению неспецифической смертности [144], а результаты многолетнего наблюдения за мужчинами, перенесшими брахитерапию, демонстрируют достоверное негативное влияние неоадъювантной гормональной терапии на эректильную функцию [32, 125].

Таким образом, имеющиеся данные не позволяют оценивать неоадъювантную гормональную терапию, как надежный и безопасный метод профилактики инфравезикальной обструкции при планировании брахитерапии РПЖ. В связи с этим, возможной альтернативой представляется трансуретральная резекция предстательной железы (ТУР ПЖ).

Трансуретральная резекция ПЖ.

Более современные исследования убедительно демонстрируют отсутствие негативного влияния ТУР на течение РПЖ и выживаемость пациентов [6, 10, 29, 107]. Некоторые авторы даже рекомендуют предварительное выполнение ТУР ПЖ с целью уменьшения опухолевой массы и улучшения результатов лучевой и гормональной терапии [10]. Имеются публикации, демонстрирующие случаи полного удаления злокачественной опухоли при ее локализации в центральных отделах предстательной железы, наиболее доступных при ТУР [22].

Одним из наиболее крупных исследований по оценке влияния ТУР на клиническое течение РПЖ является работа Zelefsky M.G. и соавт. (1993 г.). Они ретроспективно проанализировали результаты брахитерапии у 1078 больных раком предстательной железы. Из них, у 257 (27%) мужчин диагноз был установлен после выполнения ТУР предстательной железы, а 702 (73%) пациентам проводилась трансректальная биопсия в связи с повышением ПСА.

В исследовании Meacham R.B. (1989 г.) авторы рассматривают ТУР, как эффективный способ устранения инфравезикальной обструкции у больных раком предстательной железы перед проведением дистанционной лучевой терапии [210]. Мультифакторный анализ данных 379 пациентов показал, что способ получения гистологического материала (ТУР или пункционная биопсия) не имеет самостоятельного прогностического значения и не оказывает влияние на время появления метастазов. В ходе работы было сделано еще одно интересное заключение: само по себе наличие инфравезикальной обструкции оказывает негативное влияние на течение РПЖ.

Украинские коллеги, исследуя возможность выполнения ТУР у пациентов с распространенным РПЖ, пришли к выводу, что и для этой категории больных эндоскопическая электрорезекция позволяет восстановить или улучшить самостоятельное мочеиспускание, при этом не ухудшает прогноз основного заболевания [29].

Таким образом, имеющиеся данные позволяют говорить о возможности проведения ТУР пациентам с различной стадией РПЖ. Основной целью этой операции у таких больных является устранение симптомов инфравезикальной обструкции и уменьшение объема предстательной железы, в данной ситуации ТУР не должна рассматриваться как способ радикального лечения РПЖ [13].

Важно помнить, что устранение механического компонента расстройства мочеиспускания путем ТУР совсем не подразумевает нормализацию состояния детрузора. И часто за улучшением потока мочи у пациентов после ТУР маскируются признаки расстройства мочеиспускания. [31]. Поэтому, так же как и при проведении эндокринной терапии, вполне целесообразно комбинировать ТУР с назначением альфа-адреноблокаторов с целью активации кровообращения и улучшения адаптационных свойств детрузора и, как следствие, улучшения результатов лечения [17, 20].

Вопрос о применении ТУР с целью профилактики инфравезикальной обструкции при планировании брахитерапии рака предстательной железы остается открытым. С одной стороны понятно, что эта операция позволяет получить необходимый результат: улучшить качество мочеиспускания, устранить обструктивные симптомы и уменьшить объем предстательной железы не повлияв на течение основного заболевания. С другой стороны, ряд исследователей связывают это вмешательство с техническими сложностями имплантации источников под контролем ультразвукового датчика, обусловленными наличием предпузыря [213]. При этом, имеются исследования, в которых больным перенесшим ТУР ПЖ, брахитерапия выполнялась как под УЗ-навигацией, так и под контролем компьютерного томографа и достоверных различий в безрецидивной выживаемости и качестве жизни выявлено не было [203].

Следует отметить и отсутствие однозначной позиции в отношении объема трансуретральной резекции, выполняемой перед брахитерапией. Объем ТУР у пациентов с РПЖ зависит от прогноза, а также дальнейшей тактики лечения и может варьировать от крайне щадящей реканализации простатического отдела уретры, достаточной для восстановления адекватного мочеиспускания, до максимально возможного удаления ткани предстательной железы [38, 66, 76, 129, 131]. Некоторые авторы утверждают, что выполнение ТУР перед брахитерапией в полном объеме не изменяет качества жизни пациентов в постимплантационном периоде и не увеличивает существенным образом частоту развития недержания мочи [109, 127, 183]. Другие

исследователи утверждают, что лишь «порционная» резекция позволяет обеспечить приемлемое качество жизни пациентов [48, 195, 215]. При этом, сторонники такого подхода рассматривают различные варианты частичной ТУР ПЖ. Так, например, Stone N.N. и Stock R.G. предлагают сохранять ткани в области шейки мочевого пузыря на 5 и 7 часах условного циферблата и выполнять электрорезекцию в минимальном объеме для обеспечения адекватного кровоснабжения простатического отдела уретры [195]. Ряд других авторов, планируя брахитерапию, также акцентируют внимание на необходимости выполнения ограниченной ТУР, но при этом не дают точного описания хирургического приема [48, 215]. В настоящее время влияние объема ТУР ПЖ на частоту развития мочевой инконтиненции после проведения лучевой терапии не доказано [211].

Также открытым остается вопрос, касающийся сроков проведения брахитерапии после ТУР предстательной железы. Некоторые авторы допускают выполнение внутритканевой лучевой терапии непосредственно после проведения ТУР ПЖ, в то время как другие приводят вполне весомы аргументы в пользу отсроченного лечения, предлагая проводить имплантацию источников через 1, 2, 3, 4 и даже 6 месяцев [114, 118, 147, 215, 226].

Важным вопросом остается влияние ТУР ПЖ, выполненной перед брахитерапией, на частоту развития недержания мочи. Механизм развития инконтиненции в данной ситуации можно связать с целым рядом причин: повреждением сфинктерного аппарата в ходе выполнения ТУР или проведения брахитерапии, локальным распространением раковой опухоли, а также некрозом и воспалительными изменениями стенки уретры с последующим повреждением сфинктера [118, 211]. Действительно, некоторые исследователи связывают ТУР ПЖ с повышенным риском развития мочевой инконтиненции в постимплантационном периоде [205]. Тем не менее, отношение к ТУР, как фактору риска развития недержания мочи - неоднозначно. В ряде работ к таким факторам относят лишь дозу облучения уретры и исходный уровень IPSS [99], а также ТУР, выполненную уже в постимплантационном периоде [216]. Анализ исследований, в которых оценивалась частота развития недержания мочи после дистанционной лучевой терапии и брахитерапии, позволяет сделать заключение, что встречаемость данного осложнения хоть и была несколько выше у пациентов, которым выполнялась ТУР, но достоверно не отличалась от группы больных, которым ТУР не выполнялась [39, 60, 68, 75, 105, 110, 114, 118, 120, 190]. Koutrouvelis P.G., который выполнял пациентам, перенесшим ТУР, брахитерапию под контролем компьютерного томографа, сообщает, что частота развития недержания мочи не превысила 3% [109].

В своем систематическом обзоре, опубликованном в 2012 г и включившим анализ 38 публикаций, посвященных ТУР перед дистанционной/внутритканевой лучевой терапией, Hiromichi Ishiyama и соавт. допускают выполнение брахитерапии после стандартной ТУР, но настаивают на тщательном отборе пациентов [211].