Гипотиреоз как фактор риска развития РМЖ и диффузной мастопатии

Щитовидная железа является важнейшим звеном системы нейроэндокринной регуляции, оказывающим влияние на репродуктивную функцию. По мнению некоторых авторов, гипотиреоз является одним из основных потенциальных факторов риска развития РМЖ и диффузной мастопатии [17, 21, 33].

Гипотиреоз - это клинический синдром, обусловленный стойким снижением уровня тиреоидных гормонов [14, 50, 53, 242, 259].

Тиреоидные гормоны, тироксин и трийодтиронин, являются основными регуляторами метаболических процессов на уровне ядер клеток. Они играют важную роль в морфогенезе и функциональной дифференцировке структурных элементов молочной железы, как в результате непосредственного влияния на ткани молочной железы, так и опосредованно через действие пролактина и половых гормонов [14, 36, 52].

Следует отметить, что женские половые гормоны также влияют на обмен тиреоидных гормонов. Эстрогены повышают концентрацию тироксин-связывающего гормона путем увеличения времени его жизни в крови, что снижает скорость метаболизма тиреоидных гормонов, существенно повышают концентрацию тиреотропного гормона (ТТГ) у женщин после менопаузы, а также повышают потребность в заместительной гормональной терапии препаратами тироксина у пациентов с первичным гипотиреозом [14].

Выделяют несколько вариантов гипотиреоза. Первичный гипотиреоз развивается в результате необратимой потери щитовидной железой способности к продукции тиреоидных гормонов. Центральный или вторичный гипотиреоз чаще всего возникает в результате недостаточной стимуляции тиреоцитов нормальной щитовидной железы вследствие патологических изменений в гипофизарно-гипоталамической системе или из-за дефекта ТТГ. Гипотиреоз, развивающийся в результате поражения гипоталамуса, называют третичным. Различают также преходящий или транзиторный гипотиреоз, развивающийся после подострого, безболезненного или послеродового тиреоидита.

При диагностике гипотиреоза следует помнить о возможности развития синдрома резистентности к тиреоидным гормонам,

проявляющимся клинической картиной гипотиреоза с нормальным или повышенным уровнем тиреоидных гормонов в крови [14].

Особую важность оценка данного фактора приобретает в связи с его высокой распространенностью. По данным разных авторов гипотиреоз встречается у 0,1-10% населения, преимущественно в возрастной группе 40-79 лет [34, 53, 171, 259].

Именно на этот возрастной период приходится резкий рост и максимальные показатели встречаемости РМЖ [20].

Истинная распространенность гипотиреоза точно не определена. Это связано с существованием субклинического и транзиторного гипотиреоза [14, 34, 53].

Диагностическим критерием наличия гипотиреоза считают повышение концентрации ТТГ в плазме крови более 4,2 мкЕд/мл, в норме она составляет 0,4-4,2 мкЕд/мл. Определение уровня ТТГ является наиболее доступным и в то же время точным методом оценки функционального состояния щитовидной железы. Этот показатель подвержен суточным колебаниям, его максимальные значения приходятся на раннее утро, а минимальные на вторую половину дня [14, 28, 53, 171, 242, 291, 329].

Выделяют также субклинический вариант течения гипотиреоза, при котором концентрация ТТГ в крови повышена, а значения концентрации тироксина и трийодтиронина находятся в пределах нормальных значений. Субклинический гипотиреоз может прогрессировать до клинически выраженного, и, в ряде случаев, давать клинически значимую симптоматику [14, 109, 291].

При гипотиреозе важную роль играет гиперэстрогения, развивающаяся в результате снижения секреции прогестерона и повышения концентрации свободных эстрогенов [14, 36, 217]. Даже незначительное изменение тиреоидного статуса, существенно не выходящее за пределы нормальных значений, способствует изменению лобуло-альвеолярных элементов молочной железы [52].

Некоторые авторы указывают, что у пациенток с фиброзно-кистозной мастопатией и РМЖ нередко диагностируют гипотиреоз [9, 21, 32].

В научной литературе активно обсуждается влияние гипотиреоза на развитие РМЖ. Но единого мнения по вопросу влияния гипотиреоза на риск развития РМЖ на данный момент не выработано.

В экспериментальном исследовании O. Martinez-Iglesias с соавторами отмечается стимулирующее влияние гипотиреоза на метастазирование и склонность к инвазии уже возникшего РМЖ, в то время как рост опухолевого узла замедляется. С этими особенностями авторы связывают существование множества противоречивых мнений о влиянии тиреоидного статуса на РМЖ [217].

По мнению J.L. Kuijpens с соавторами, гипотиреоз, в отличие от прочих форм патологии щитовидной железы, может повышать риск развития РМЖ у женщин в постменопаузальном периоде [196].

Согласно результатам P.J. Hardefeldt с соавторами, отношение шансов развития РМЖ у пациентов с доброкачественными заболеваниями щитовидной железы, проявляющимися первичным гипотиреозом, возрастало до 2,72 [161].

I. Muller с соавторами указывают на существенное повышение уровня встречаемости РМЖ у пациенток с доброкачественными заболеваниями щитовидной железы (до 6,11%) по сравнению с популяционным уровнем (2,07%), вне зависимости от концентрации антител к тиреоидной пероксидазе [225].

В исследовании, проведенном E. Hajtmanova с соавторами выявлено, что у пациенток, страдающих РМЖ в 20% диагностируют субклинический гипотиреоз и в 37,3% - аутоиммунный тиреоидит, проявляющийся синдромом гипотиреоза, что превышает общепопуляционные значения встречаемости этих заболеваний щитовидной железы [159].

Согласно данным, М.Н. Добренького с соавторами, 5-летняя выживаемость у пациенток с гипотиреозом, страдающих РМЖ, значительно ниже (25+6,2%), по сравнению с пациентками в эутиреоидном (50+13,3%) или гипертиреоидном состоянии (65,21+9,9%). Гипотиреоз способствует отдаленному метастазированию РМЖ (95,8+3%). Это обуславливает ухудшение прогноза РМЖ у пациенток с гипотиреозом [10].

Противоположное мнение приводят J. Jiskra с соавторами. В их исследовании не получено статистически значимых различий между показателями функциональной активности щитовидной железы у пациенток с РМЖ и контрольной группой (р=0,767) [181].

В метаанализе, основанном на 12 крупных эпидемиологических исследованиях, в которых суммарно обследовано 206 918 пациенток, A.G. Angelousi с соавторами приходят к выводу, что значимого увеличения заболеваемости РМЖ у женщин с гипотиреозом, не наблюдается [64].

С результатами коллектива A.G. Angelousi солидарны M. Sandhu с соавторами. При изучении пациентов с гипотиреозом аутоиммунного генеза заболеваемость РМЖ не различалась в группах пациенток с гипотиреозом и без него - отношение рисков развития РМЖ на фоне гипотиреоза составило 0,99 [265].

Существенных отличий в уровне ТТГ у пациенток с РМЖ и у здоровых женщин в исследовании S.J. Conde с соавторами получено не было, однако авторы отмечают, что количество обследованных пациентов пока недостаточно для формулировки окончательных выводов [111].

В работах A. Tosovic и A.I. Hellevik отмечается отсутствие статистически значимой связи между лабораторными проявлениями гипотиреоза и риском развития РМЖ, отношение рисков в работе A.I. Hellevik составило 0,86 [166, 310].

M.S. Simon с соавторами утверждают, что несмотря на существование лабораторных доказательств влияния тиреоидных гормонов на рост и регуляцию эпителиальных клеток молочной железы in vivo, статистически значимой взаимосвязи между риском развития РМЖ у женщин в возрасте 35-64 лет и доброкачественными заболеваниями щитовидной железы, в том числе проявляющихся гипотиреозом, не выявлено. Риск развития РМЖ повышает только рак щитовидной железы в анамнезе [279]. Эти данные подтверждают A. Altieri с соавторами в комментарии на приведенную работу M.S. Simon, а также результаты крупного исследования, проведенного A.P. Brown с соавторами, согласно которым относительный риск развития нетиреоидной раковой опухоли после рака щитовидной железы превышает общепопуляционный и составляет 1,09 [59, 92].

Напротив, в работе А.А. Жарикова с соавторами не диагностировано ни одного наблюдения сочетания рака щитовидной железы и РМЖ [13].

Существуют полностью противоположные результаты, свидетельствующие о более низкой встречаемости РМЖ у пациенток со сниженной функцией щитовидной железы, по сравнению с пациентками, у которых уровень тиреоидных гормонов нормальный или повышенный.

По данным M. Cristofanilli с соавторами, развитие гипотиреоза коррелирует со снижением встречаемости РМЖ и более вялым течением инвазивного рака [114].

В крупной обзорной статье L.C. Moeller и D. Fuhrer, авторы отмечают, что у пациенток с гипотиреозом наблюдается более легкое течение РМЖ, по сравнению с пациентками с повышенным уровнем тиреоидных гормонов [223].

В исследовании N. Ditsch с соавторами, представлены данные пациенток без признаков заболеваний молочной железы, у которых концентрация ТТГ в крови была выше, чем у пациенток с РМЖ. У пациенток, страдающих РМЖ, определялось повышение уровня тиреоидных гормонов [119].

В работе A. Tosovic с соавторами отмечено, что пациентки с высоким уровнем антител к тиреоидной пероксидазе в сыворотке крови, выявляемым при гипотиреозе, имеют сравнительно низкий риск развития РМЖ - отношение шансов составило 0,81 [309].

Согласно экспериментальным данным, полученным C.M. Lopez- Fontana с соавторами в исследовании влияния функционального состояния щитовидной железы на крыс с диметилбензантрацен-индуцированным РМЖ, гипотиреоз изменяет морфологические особенности тканей молочных желез и, стимулируя апоптоз, замедляет канцерогенез [213].

Данные относительно взаимосвязи между гипотиреозом и диффузных мастопатий существенно более скудные, однако в большинстве исследований отмечены те или иные варианты влияния функционального состояния щитовидной железы на состояние тканей молочной железы.

Некоторые авторы отводят роль в патогенезе диффузных мастопатий снижению секреции тиреоидных гормонов и последующим многообразным гормональным нарушениям [9, 11, 30].

Более чем у 60% женщин с различными формами мастопатии диагностирована патология щитовидной железы и, напротив, у пациенток с тиреоидной патологией, проявляющейся гипотиреозом, нередко выявляют диффузные мастопатии [1, 36, 52].

Гипотиреоз может повышать риск развития выраженных форм диффузных мастопатий более чем в 3 раза [32]. По данным, приведенным в статье В.Н. Прилепской с соавторами, риск возрастал в 3,8 раза [36].

Гипотиреоз чаще, чем эутиреоидное и гипертиреоидное состояние встречается у женщин с диффузной мастопатией [10].

В исследовании, проведенном Ш.А. Ахмедовой, наибольшее количество наблюдений диффузной мастопатии определялось у пациенток с гипотиреозом. Диффузная мастопатия у пациенток с гипотиреозом развивалась на фоне нормальной концентрации гонадотропинов и умеренной гиперпролактинемии [1].

Д.Б. Мурадова сообщает, что у 60,5% девушек подростков диффузная мастопатия развивается на фоне гипофункции щитовидной железы [30].

Своеобразные результаты получены E. Giustarini при изучении лабораторных показателей состояния щитовидной железы у пациенток с РМЖ и диффузными мастопатиями. Согласно полученным результатам, определялась выраженная взаимосвязь между развитием РМЖ и появлением выраженных лабораторных признаков аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. При этом средний уровень тиреоидных гормонов и ТТГ не отличался в группах пациенток с РМЖ и диффузными мастопатиями, а также в контрольной группе [147].

E. Giustarini и R.C. Smallridge, комментирующий данную работу, отмечают, что важным отличием этого исследования является то, что пациентки, участвовавшие в нем, обследовались до хирургического вмешательства. Это событие является важным стрессорным фактором, существенно влияющим на функциональное состояние щитовидной железы [147, 281].

В клинико-лабораторном проспективном исследовании, проведенном P.R. Bhargav с соавторами, гипотиреоз определялся у 23,2% пациенток с диффузной мастопатией. Выраженность выделений из соска и масталгии, как симптомов диффузной мастопатии, статистически значимо ниже у

пациенток, получающих заместительную гормональную терапию тироксином по поводу гипотиреоза, p=0,028 и 0,001, соответственно [80].

Таким образом, исходя из представленных данных современной научной литературы, посвященной поставленной проблеме, можно сделать вывод о важности, но неоднозначности влияния гипотиреоза на риск формирования различных заболеваний молочной железы. Сведений о влиянии гипотиреоза на развитие диффузной мастопатии, как ведущей причины, затрудняющей раннюю диагностику РМЖ, в мировой научной литературе не вполне достаточно для формирования окончательных выводов по данной проблеме. Вопросы лучевой диагностики заболеваний молочной железы у женщин с гипотиреозом слабо освещены в научной литературе.

1.5.