1.2. Этиология и патогенез рака предстательной железы.

Возникновение рака простаты связывают с внутренними (генетическими) и внешними факторами [5, 19, 70].

Внутренние факторы:

1. Возраст. Возраст является основным неблагоприятным фактором для развития РПЖ (рис.

Рис. 1. Заболеваемость РПЖ в различных возрастных группах.

Микроскопические очаги РПЖ обнаруживаются у 30 % мужчин в возрасте от 50 до 60 лет [6]. Так при патологоанатомическом исследовании 100 трупов мужчин среднего возраста 62,8 лет, у которых не был при жизни диагностирован РПЖ, в 68 случаев обнаружена злокачественная опухоль простаты объемом более 0,5 куб. см и средним баллом Глисона 5,7 и только 6 % опухолей были высокодифференцированными [201]. Некоторые авторы отмечают, что латентный РПЖ обнаруживается в 34 % всех аутопсий у мужчин, у одной трети из которых объем опухоли составляет более 1 куб. см, а в 42 % случаев рак имеет низкую степень дифференцировки [262]. По другим данным микроскопический РПЖ обнаруживается у 30 % всех умерших мужчин, у 3 % имеет место уже запущенная форма [238]. Микрофокальный рак зарождается на 4 десятилетии жизни. Очаги РПЖ на 4 десятилетии обнаруживаются у 27 % мужчин, на пятом десятилетии - у 34 %, к 80 годам - у 89 % [275, 276].

2. Наследственные генетические факторы. У мужчин, ближайшие родственники которых болели раком простаты, риск развития заболевания возрастает от 1,7 - 4 до 8 раз по данным разных авторов [130, 131] . У 5 - 10 % больных РПЖ имеет наследственную форму [19]. У мужчин, заболевших РПЖ до 55 лет, 45 % данной патологии обусловлено наследственными факторами. [207, 224]. Вероятность заболеваемости РПЖ напрямую зависит от степени родства. Риск заболеть РПЖ выше, если этим заболеванием страдали отец или родной брат [128]. В 10 % случаев РПЖ передается аутосомно-доминантным путем [170, 277].

1) в родословной пациента было трое больных РПЖ в трех следующих друг за другом генерациях;

2) среди родственников 1 степени родства было как минимум 3 случая

РПЖ;

3) у пациента есть 2 родственника 1 степени родства, заболевших РПЖ в возрасте до 55 лет.

3. Особенности андрогенных рецепторов (АР). Удлинение генов АР, располагающихся на Х-хромосоме, при увеличении CAG- последовательностей сопровождается уменьшением активности АР и их аффинитета с андрогенами [176, 182]. Это может обеспечивать протективное антиканцерогенное действие [190]. И наоборот, повышенный аффинитет коротких рецепторов предрасполагает к хронической андрогенной гиперстимуляции предстательной железы и возрастанию риска развития РПЖ [110, 132]. У мужчин с более короткой последовательностью CAG в гене АР отмечена более низкая концентрация тестостерона, чем у мужчин с длинной последовательностью [218].

4. Нарушение метаболизма витамина D. Активная форма витамина D 1,25(OH)2D3 оказывает антипролиферативное действие на клетки опухоли. Этот эффект отмечается как в андрогензависимых, так и в андрогеннезависимых тканях простаты [102, 132, 242]. Есть данные, что назначение витамина D приводит к снижению уровня ПСА [310]. Повышенное же содержание кальция в крови приводит к уменьшению активности 1,25(ОН)2D3.

5. Уровень тестостерона. Высокий андрогенный фон и андрогенная стимуляция являются факторами развития РПЖ [68, 185, 191]. При сравнении уровня тестостерона у голландцев и японцев было обнаружено, что у японцев уровень тестостерона и эстрадиола меньше [144]. Высокий уровень андрогенов обнаружен в крови чернокожих американцев, у которых частоты РПЖ выше, чем у европеоидов [68, 272].

Риск развития РПЖ зависит от андрогенной активности эпителия простаты и совсем не обязательно, чтобы был повышен уровень общего или свободного тестостерона в крови [65, 66, 284].

Примерно у четверти больных наоборот имеет место андрогенный дефицит [70]. Объясняется это тем, что срабатывает компенсаторный механизм - происходит увеличение андрогенной активности в ответ на периодически возникающее повышение экскреции эстрогенов [236, 322].

РПЖ почти никогда не наблюдается во время пика концентрации тестостерона в подростковом возрасте и на третьем десятилетии жизни, а развивается в пожилом возрасте, когда концентрация тестостерона снижается [150, 181]. И если у молодых мужчин есть микрофокусы РПЖ, они не прогрессируют, несмотря на высокий андрогенный фон [274, 275]. Есть ряд продолжительных исследований, в которых не выявлено прямой связи между высокой концентрацией тестостерона и риском развития РПЖ [157, 166, 173, 184].

Так же может иметь место повышенное преобразование тестостерона в дигидротестосетрон (ДГТ), повышенная транскрипция андрогенных рецепторов [64, 271]. Комплекс ДГТ - АР прочнее, чем комплекс тестостерон - АР, следовательно, чем больше рецепторов занято ДГТ, тем мощнее андрогенная стимуляция [86]. Соответственно роль 5-а-редуктазы заключается в усилении действия андрогенов [14, 102, 191]. Есть

предположение, что у пожилых мужчин повышается внутрипростатическая концентрация ДГТ, что приводит к росту клеточной массы [206].

Анализ результатов 77 биопсий простаты, взятых у мужчин с гипогонадизмом, у которых не было никаких данных, указывающих на наличие РПЖ (по результатам ПСА, УЗИ, пальцевого ректального исследования) позволил выявить РПЖ в 11 случаев, то есть у 14,3 % [241].

Относительное преобладание эстрогенов над тестостероном в пожилом возрасте приводит к тому, что эстрогены повышают чувствительность рецепторов предстательной железы к андрогенам, а так же стимулируют рост стромы предстательной железы [5, 179, 205, 280]. Эстрогены самостоятельно или совместно с андрогенами могут вызывать аберрантный рост клеток ПЖ и приводить к развитию ДГПЖ и РПЖ [96, 319]. Есть данные, что эстрогены могут инициировать канцерогенез в предстательной железе [5, 139]. Действие эстрогенов в ПЖ реализуется путем активации эстрогенных рецепторов (ER) типа а и в, которые находятся в предстательной железе [145]. ER-а присутствует в строме предстательной железы, ER-P - в эпителиальных клетках простаты и является высокочувствительным к 17-бета-эстрадиолу [220, 254]. В норме комплекс эстроген-ER-P инициирует подавление эпителиальной пролиферации и стимулирует апоптоз в клетках ПЖ. ER-P оказывает ингибирующий эффект на ER-а, потеря этого эффекта приводит к увеличению экспрессии андрогенного рецептора, что усиливает эффект сигнального пути ДГТ - андрогенный рецептор и приводит к клеточной гиперплазии и возникновению паранеопластических очагов [96, 111, 118, 218].

Преобладающее значение на развитие РПЖ ДГТ подтверждают работы, в которых анализируются результаты назначения блокаторов 5-а- редуктазы [306].

По данным других исследователей, уровень тестостерона и 5-а-ДГТ в крови был равен или даже меньше уровня данных гормонов у здоровых мужчин [236, 322]. Есть данные, что после 50 лет до 50% мужчин имеют дефицит биодоступного тестостерона, то есть у половины мужчин тестостерон снижен [68, 83, 86]. Но при анализе случаев применения тестостерона с заместительной целью в ряде работ не была выявлена канцерогенность тестостерона [64, 176, 190, 198, 218].

Так же имеются данные, что у мужчин с циррозом печени РПЖ встречается с меньшей частотой, что, по-видимому, связано с увеличением концентрации эстрогенов в крови [70].

В связи с этим предложена теория, по которой для максимальной стимуляции развития РПЖ достаточно гипогонадного уровня тестостерона и максимальное прогрессирование РПЖ происходит при относительно низких уровнях тестостерона [103, 164, 196].

6. Расовая принадлежность. Частота заболеваемости РПЖ неодинакова у различных этнических групп, что отмечено многими исследователями [162, 183, 204, 272]. Это могут объяснять генетические, молекулярные,

диетические предпосылки. У представителей негроидной расы заболеваемость РПЖ по разным данным составляет от 150% до 234 % от таковой у представителей всех других рас [234, 237]. Так же смертность у больных РПЖ выше у представителей негроидной расы, нежели европеоидной [215].

При обследовании японских и испанских эмигрантов, поселившихся в США, выявлено, что риск возникновения РПЖ у них возрастает, приравниваясь по значению с риском развития у американцев при поселении эмигрантов в Калифорнии [282]. Вероятно, это обусловлено изменением диетических предпочтений и употреблением более жирной пищи [4, 107].

Внешние факторы.

1. Канцерогенные факторы. В ряде исследований показано, что кадмий, пестициды обладают канцерогенным действием на ПЖ и присутствие его в пище провоцирует развитие РПЖ [315, 321].

2. Радиация. Значение радиации в канцерогенезе РПЖ довольно спорно. Ряд исследований показал, что в Японии после облучения в Хиросиме и Нагасаки не было увеличения заболеваемости РПЖ. Так же канцерогенное действие радиации на предстательную железу не подтверждено и при обследовании участников Чернобыльской аварии [27, 100].

3. Особенности питания [289]. Богатая жирами и калориями пища на 30 % увеличивает риск развития РПЖ [314]. Некоторые исследователи объясняют это тем, что жирная пища препятствует всасыванию витамина А, а это ведет к уменьшению уровня бета-каротина, который обладает протекторным антитуморным действием [169, 226, 296]. Отмечено, что наиболее агрессивно РПЖ протекает у пациентов, в большом количестве употребляющих богатую жирами пищу [187, 314]. Меньший риск смерти от этой опухоли имеют вегетарианцы [195]. Есть работы, в которых доказано, что высокий риск по РПЖ имеют мужчины с избыточной массой тела [290, 301].

В пище содержится ряд веществ и элементов, которые обладают протекторным действием по отношению к развитию РПЖ. К ним относятся фитоэстрогены, флаваноиды, изофлаваноиды, лиганды, антиоксиданты, селен [70, 266, 267].

Фитоэстрогены - растительные вещества, которые тормозят работу 5- альфа-редуктазы, блокируя тем самым превращение тестостерона в ДГТ [169]. Так же они повышают уровень глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), уменьшают синтез ДНК, ингибируют ангиогенез. Но в настоящее время убедительных доказательств их антиканцерогенного действия нет [107].

Отмечено, что цинк, который в большом количестве содержится в предстательной железе, ослабляет действие тестостерона [79, 87, 146].

Протекторным действием обладает селен [135]. Его действие в организме схоже с действием витамина Е - он препятствует перекисному окислению липидов. Причем соединения селена разрушают перекиси, а витамин Е непосредственно дезактивирует свободные радикалы [70, 186]. Селен входит в состав глутатионпероксидазы - антиокислительного фермента, так же блокирующего перекисное окисление липидов [302]. Селенометионин и селенометилселеноцистеин подавляют деление раковых клеток предстательной железы за счет уменьшения синтеза ДНК, блокирования S-фазы клеточного цикла [233, 263].

Не последнее место в ряду растительных протекторных веществ занимают антиоксиданты, к которым относятся ликопин, витамины А, D, E [242, 268, 310]. Антиоксиданты - это вещества, которые могут блокировать свободнорадикальные формы субстанций, возможно не обладающих канцерогенными свойствам, но приобретших таковые в процессе окисления и метаболических превращений в организме человека [28]. Свободнорадикальные формы могут как запускать процессы перекисного окисления липидов в клеточной мембране, так и непосредственно взаимодействовать с белками и нуклеиновыми кислотами, меняя их структуру и свойства [267]. Механизм действия антиоксидантов может быть различным - они могут непосредственно блокировать свободнорадикальные субстанции (токоферолы), связывать супероксидные радикалы (супероксиддисмутаза, церулоплазмин), снижать молекулярное возбуждение (каратиноиды, витамин А), разрушать перекиси (селензависимая глутатионпероксидаза, тиолы) [28, 311].

Ликопин - каратиноид, содержащийся в большом количестве в томатах, является мощным антиоксидантом [168]. Его эффективность при злокачественных образованиях изучалась многими исследователями. Некоторые работы показывают, что у пациентов с РПЖ прием ликопина перед радикальной простатэктомией снижает уровень ПСА и индуцирует апоптоз раковых клеток в простате [219]. Ликопин оказывает положительное действие и при раке легкого и желудка [168].

Витамин А обладает антипролиферативными свойствами с вероятным его действием на микросомальном уровне, что выражается в блокировании химических реакций, которые могут приводить к образованию канцерогенов [186].

Витамин D так же обладает антипролиферативным действием. Низкий уровень витамина D в сыворотке крови коррелирует с высоким риском развития РПЖ [102, 310].

Витамин Е - антиоксидант с доказанными антиопухолевыми свойствами. Он тормозит микросомальную трансформацию ряда ксенобиотиков, в том числе и некоторых канцерогенов. Хотя ряд исследований показывает, что витамин Е обладает противоканцерогенным действием при РПЖ только у курильщиков [186, 267].

Воздействие пестицидов, присутствующих в пище, может провоцировать развитие РПЖ. Это отмечено в исследованиях мужчин- фермеров и работников химической промышленности [165, 315].

4. Сексуальная активность и количество половых партнерш так же относят к факторам риска. Есть данные, что чем больше у мужчины сексуальных связей и смен полового партнера, тем выше риск развития РПЖ [193, 241]. Хотя есть исследования, опровергающие влияние этого фактора на развитие опухоли [203].

Предстательная железа состоит из железистой и фиброзно-мышечной ткани. Анатомически в ПЖ выделяют три зоны - периферическую, центральную и переходную. Некоторые авторы выделяют еще переднюю фибромаскулярную строму и перипростатический сегмент. Последние два сегмента не содержат железистых эпителиальных клеток и не играют роли в течении РПЖ [97, 214].

Периферическая зона составляет 70 - 75 % массы простаты и включает боковые, заднюю часть, верхушку ПЖ и ее протоки впадают в дистальную часть простатической уретры. РПЖ в 70 % случаев развивается в этой зоне. Центральная зона содержит до 25 % железистой ткани ПЖ, начинается на верхушке семенного бугорка и распространяется до шейки мочевого пузыря, окружая семявыносящие протоки [38]. В этой зоне РПЖ развивается в 5 - 10 % случаев [230].

Переходная зона составляет 5 - 10 % железистой ткани ПЖ и находится в простате латеральнее семенного бугорка, ее протоки открываются в заднее-боковой отдел уретры. Здесь РПЖ развивается в 20 % случаев. Стромальная зона между переходной и периферической зонами получила название «хирургической капсулы» [70].

Передняя фиброзно-мышечная строма распространяется от шейки мочевого пузыря до верхушки ПЖ. Гистологическое строение ПЖ представлено секреторным железистым эпителием, базальными клетками, стромой и гладкой мускулатуры [298].

Секреторный эпителий представлен высокоцилиндрическими клетками с секреторными гранулами в апикальной части. Эти клетки выделяют простатоспецифическую кислую фосфатазу и простатоспецифический антиген, цитокины 7, 8, 18 , 19, a-1-антихимотрипсин, антигены групп крови по системе АВ0 и хромогранина А. В эпителии имеются андрогенные рецепторы и отсутствуют рецепторы к эстрогенам и прогестерону [20, 202].

Базальные клетки эпителия содержат рецепторы к эстрогенам и прогестерону. Так же в них есть рецепторы к фактору роста (eg EGF-R), онкогенов (erbB-2, erbD-3, c-met, bcl-2) и опухолевых супрессорных генов. Эти клетки являются андрогеннезависимыми [319].

Клетки секреторного и базального эпителия пополняются из стволовых клеток, дифференциация которых регулируется стероидными гормонами. Эстрогены стимулируют гиперплазию базальных клеток, андрогены - высокоцилиндрических секреторных клеток [216].

Строма ПЖ состоит из гладкой мускулатуры и соединительной ткани с коллагеновыми, ретикулярными и эластическими волокнами. В ядрах клеток фибромаскулярной стромы есть ER [254]. В каждой из трех зон присутствует железистая ткань, состоящая из цилиндрических секреторных клеток. Железы периферической зоны имеют маленькую и сферическую форму, гладкий эпителий [217]. Строма фрагментарная, слабо развита. Протоки желез узкие и прямые, открываются в дистальную уретру по обе стороны уретрального гребня. Эпителиальные клетки со светлой цитоплазмой и маленькими темными ядрами расположены однородно относительно базальной мембраны [38]. При магнитно-резонансной томографии эта зона хорошо определяется за счет более высокого по сравнению с центральной и переходной зонами содержания воды [235]. Центральная зона состоит из больших желез с сосочковым эпителием, окруженных плотной стромой, которая плотно связана с ацинусами и имеет большое количество гладких мышечных волокон. Цитоплазма эпителиальных клеток более темная, зернистая, ядра крупнее, чем у клеток периферической зоны. Протоки широкие, сливаются в два протоки, которые в дистальной части сливаются с семявыносящими протоками и открываются на семенном бугорке [320]. Железы переходной зоны такие-же, как и в периферической, но их значительно меньше и они окружены более плотной и компактной стромой. Протоки желез открываются выше отверстий семявыносящих протоков [20].

Некоторые зоны обнаруживают предрасположенность к развитию определенных заболеваний - около 70 % различных форм РПЖ возникает в периферической зоне, 20 % - в переходной и 10 % - в центральной [319].

Рост и функция предстательной железы регулируется яичковыми (тестостерон), и надпочечниковыми (дигидроэпиандростерон (ДГЭА), дигидроэпиандростерон-сульфат (ДГЭА-С) и андростендион) андрогенами, эстрогенами, факторами роста (рис. 2) [6].

Рис. 2. Гормональная регуляция предстательной железы.

Надпочечниковые андрогены в периферических тканях могут конвертироваться в тестостерон [14]. Яичковые андрогены составляют 95 - 98 %, а надпочечниковые - 2 - 5 % общего андрогенного пула. Центральная регуляция осуществляется гипоталамо-гипофизарной системой. Гипоталамус синтезирует гонадотропин-рилизинг гормон (ЛГ-РГ), который стимулирует выработку передней долей гипофиза лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). ЛГ стимулирует дифференцировку и созревание клеток Лейдига и выработку ими тестостерона. ФСГ способствует созреванию сперматогенного эпителия [42, 86, 214].

Образование ЛГ регулируется по типу обратной связи - тестостерон и эстрогены ингибируют его выработку. Большие дозы тестостерона могут ингибировать секрецию ФСГ [86]. Пролактин так же играет роль в синтезе тестостерона путем увеличения количества рецепторов к ЛГ в клетках Лейдига (рис. 3) [6].

Гипоталамус

Mеханизм

обратной

Л ГР Г

связи

Гипофиз |-|р

А ЮТ

Надпочечник

Клетки

Леидига

Ah др о гены на д по ч е ч н и ко E=

в яичке

Пере ферм-Л ческие

клетки

У5%

Kpoвиток

Рис. 3. Регуляция выработки половых гормонов.

Тестостерон, поступающий в кровь, связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (около 57 % тестостерона), с альбумином (около 40 %) и 3 % остаются в свободной форме [20]. Биологически активными являются только свободный тестостерон и тестостерон, связанный с альбумином [14]. Если происходит повышение концентрации глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), что может иметь место при гипертиреозе, циррозе печени, гепатитах, введении эстрогенов, в пожилом возрасте, то отношение свободного тестостерона к свободному эстрадиолу уменьшается и происходит усиление действия эстрогенов [56]. При понижении концентрации ГСПГ, что встречается при гипотиреозе, ожирении, гирерпролактинемии, введении андрогенов, глюкокортикоидов, инсулина, отношение свободного тестостерона к эстрадиолу увеличивается, хотя происходит повышение концентрации обоих этих гормонов в абсолютных значениях [42, 304].

Отмечено, что уровень тестостерона в ткани простаты у больных РПЖ на 49,6 % превышает аналогичный показатель в сыворотке крови и на 34,6 % превышает уровень тестостерона в тканях перитуморозной зоны простаты. Происходит это за счет внегонадной продукции тестостерона и экспрессии андроген-рецепторов [114]. Так же в ткани простаты больных РПЖ происходит экспрессия УК, прогестерон-рецепторов, bcl-2, Ki-67, p53 [29].

Частичный возрастной андрогенодефицит приводит к повышению уровней соматотропного гормона, инсулина, эстрадиола, 5-а-ДГТ, витамина D, являющихся промоторными факторами канцерогенеза [14, 67].

Метаболизм тестостерона в организме происходит тремя путями [40,

86]:

1. Путем превращения в ДГТ под действием 5-а-редуктазы в яичках, придатках яичка, простате, семенных пузырьках происходит усиление его биологической активности.

2. Под действием ароматазы тестостерон конвергируется в эстрадиол в мышечной, жировой ткани, головном мозгу, молочных железах.

3. Ослабление активности тестостерона путем трансформации его под действием 5-Р-редуктазы в 5-Р-ДГТ и этиохоланолон и образование в печени неактивных сульфатов и глюкуранидов.

В ядре клеток-мишеней тестостерон и ДГТ связываются с АР, но аффинность ДГТ значительно выше. Комплекс АР-ДГТ связывается с геномной ДНК и стимулируют синтез мРНК, рРНК, увеличивают активность РНК-полимераз, что ведет к стимуляции белкового синтеза, активации ферментов цикла Кребса, дыхательной цепи, Р-глюкуронидазы [88].

Эффекты тестостерона в организме можно разделить на [14, 161, 176]:

1. Анаболические - рост мышечной массы, поддержание плотности костной ткани, стимуляция синтеза органоспецифических белков в печени, почках.

2. Андрогенные - рост и развитие половых органов, появление вторичных половых признаков.

3. Антигонадотропный.

4. Репродуктивный - поддержание функции сперматогенеза.

5. Психофизиологический - либидо, половое поведение.

6. Гемопоэтическая - стимуляция выработки эритропоэтина в почках и стимуляция эритропоэза в костном мозге.

Тестостерон оказывает и опосредованное влияние за счет действия его метаболита - эстрадиола, который так же регулирует половое поведение, уровни липидов в крови, поддерживает плотность костной ткани, регулирует секрецию ЛГ, ФСГ, отвечает за распределение жировой ткани [14, 221].

В предстательной железе тестостерон под воздействием 5-а-редуктазы превращается в ДГТ, который в 5 - 10 раз активнее тестостерона [75]. Фермент 5-а-редуктаза имеет два изофермента - 1 и 2 типа, в предстательной железе представлена в основном 5-а-редуктаза 2 типа [149]. Более 90 % тестостерона в простате конвергируется в ДГТ и там его концентрация в 5 раз выше, чем тестостерона [97]. Стимулируя пролиферацию и секреторную активность эпителия предстательной железы ДГТ, однако, не приводит к гиперплазии ПЖ, что показано при сравнении возрастной динамики объема ПЖ у здоровых мужчин и у мужчин с гипогонадизмом, которым проводилась заместительная терапия препаратами тестостерона [278].

1.3.