ЭТИОЛОГИЯ.

Выделяют экзогенные и эндогенные (генетические) факторы риска развития РМП.

К экзогенным факторам риска относятся следующие:

- Воздействие производственных вредностей;

- Курение;

- Хроническое воспаление;

- Ятрогенное воздействие.

Производственные вредности. Рак мочевого пузыря является одним из первых онкологических заболеваний, для которых была достоверно продемонстрирована взаимосвязь с работой на вредном производстве. Установлена повышенная заболеваемость среди рабочих, связанных с производством красителей, у работников резиновой и текстильной промышленностей. Считается, что наиболее значимым звеном в патогенезе «профессионального» рака мочевого пузыря является контакт с канцерогенами из группы ароматических аминов и их производных (бензидин, бета-нафтиламин, 4-аминобифенил, нитрозоамины).

Курение является одной из основных причин возникновения РМП, влияние которой значительно возросло в последние годы. Риск развития рака мочевого пузыря у курильщиков примерно в 20 -30 раза выше по сравнению с некурящими..

Влияние ароматических аминов, которые входят в состав табачного дыма, на негативные последствия курения, в недавнем прошлом расценивалось как умеренное по сравнению с полициклическими углеводородами (ПАУ). Однако, начиная с 80-х годов XX столетия, в развитых странах наблюдается вытеснение «крепких»сортов сигарет так называемыми «лёгкими» разновидностями табачных изделий («light », «superlight » и т.д.). Последние действительно характеризуются низкой концентрацией смол и уменьшенным содержанием ПАУ в табачном дыме, при этом содержание предшественников ароматических аминов в подобных модифицированных сигаретах остается прежним. Хроническое воспаление. Воздействие хронического воспаления, отчасти связанного с вторичными бактериальными инфекциями мочевого пузыря, также является фактором риска возникновения РМП.

Ятрогенные воздействия. К сожалению, многие случаи рака мочевого пузыря сопряжены с предшествующими лечебными мероприятиями. В частности, установка постоянных катетеров, приводящая к хроническому раздражению и воспалению уротелия, способствует образованию плоскоклеточных карцином мочевого пузыря. Другим известным ятрогенным фактором риска является терапия цитостатическими препаратами из группы циклофосфамидов. Они заметно увеличивают вероятность возникновения переходноклеточных форм рака, что, связано с их прямым мутагенным воздействием на стенку мочевого пузыря.

Терапевтическое облучение органов малого таза также увеличивает риск развития рака в 1,5 -4 раза.

Эндогенные генетические факторы риска возникновения РМП включает две группы:

- Наследственные раковые синдромы;

- Нормальные вариации генома.

Наследственные раковые синдромы. Рак мочевого пузыря не входит в состав основных раковых синдромов, поэтому семейная предрасположенность к этому заболеванию наблюдается редко. Существует лишь одно исключение - риск развития РМП значительно повышен у больных с синдромом наследственного неполипозного рака толстой кишки (hereditary nonpolyposis colorectal cancer, HNPCC), который проявляется преимущественно опухолями желудочно-кишечного тракта и эндометрия.

Нормальные вариации генома. Установлено, что в формировании индивидуальной предрасположенности к раку мочевого пузыря могут играть существенную роль не столько мутации, сколько нормальные вариации генетических последовательностей - генные полиморфизмы. В частности, риск развития рака значительно повышается при недостаточности трансфераз, инактивирующих ароматические амины Примечательно, что неблагоприятный эффект генных вариаций наблюдается преимущественно у тех людей, которые действительно подвергаются ощутимому воздействию ароматических аминов (в первую очередь, курильщики).

Молекулярная патология при раке мочевого пузыря.

Одним из относительно специфических для РМП явлений представляется активация онкогена HRAS1, происходящая вследствие точечных мутаций в кодонах данного гена. Повреждения HRAS1 наблюдаются примерно в 20 -50% РМП.

Другим характерным для РМП событием являются делеции хромосомы 9. Их патологическое значение, вероятно, связано с инактивацией ряда генов, ответственных за контроль клеточного цикла (в частности, наблюдаются повреждения генов CDKN2A (MTS1,p16)и INK4B (р14ARF/p15)).

Значение делеций других хромосомных локусов при РМП менее понятно. Предполагается, что делеции короткого плеча хромосомы 17 происходят в ходе прогрессии неинвазивных опухолей мочевого пузыря в инвазивные. На более поздних стадиях прогрессии РМП увеличивается встречаемость делеций хромосом 3,11,13 и 18. Считается, что данные молекулярные нарушения способствуют приобретению опухолями мочевого пузыря метастатического потенциала, хотя конкретные гены, ответственные за данный процесс, пока не выявлены.