339. Лимфома Беркитта.

Среди всех вариантов НХЛ этот тип опухоли составляет 2%. Отличается крайне агрессивным течением, наиболее частой локализацией опухоли у заболевших европейцев (спорадический тип) являются абдоминальные лимфатические узлы и толстая кишка с вторичным вовлечением мезентериальных лимфатических узлов, яичников, почек, молочных желез.

339.1. Клиническая классификация лимфомы Беркитта (Jude/Murphy, 1980) (таблица 157).

Таблица 157

339.2.

Учитывая неблагоприятный прогноз и склонность к ранней диссеминации, при лечении лимфомы Беркитта используется многокомпонентная химиотерапия с соблюдением принципов лечения острого лимфобластного лейкоза и использования высоких доз метотрексата.

339.3. При отсутствии соматических противопоказаний лечение осуществляется по модифицированному протоколу NHL-BFM для зрелых В-клеточных лимфом.

Лечение должно начинаться как можно быстрее с момента установления диагноза. При локализации опухоли в брюшной полости производится максимально возможная циторедуктивная операция.

Химиотерапия состоит из альтернирующих блоков, повторяемых каждые 3 недели.

339.3.1. Число блоков зависит от группы риска (таблица158).

Таблица 158

339.3.2. Больные группы риска 1 получают два блока химиотерапии А-В. У больных группы риска 2 химиотерапия состоит из 4-х блоков: АА-ВВ-АА-ВВ. Больные группы риска 3 получают шесть блоков: АА-ВВ-АА-ВВ-АА-ВВ (рисунок 22).

Рисунок 22.

339.3.3. При отсутствии эффекта на проводимую терапию (уменьшение опухолевой массы менее чем на 70% после 2-х блоков химиотерапии, прогрессирование процесса) дальнейшая терапия проводится по схеме: СС-АА-ВВ-СС. При отсутствии эффекта на блок СС обсуждается вопрос о проведении высокодозной химиотерапии с трансплантацией стволовых гемопоэтических клеток.

339.3.4. Перед началом основной химиотерапии всем больным с целью предупреждения синдрома лизиса опухоли обязательно проводится циторедуктивная предфаза (V) на фоне гидратации (1,5-2 л/м2), одновременно больные получают аллопуринол в дозе 560 мг в первые два дня и затем по 300 мг ежедневно.

Предфаза (V):

Циклофосфамид 200 мг/м2 внутривенно в течение 60 мин 1, 2, 3, 4, 5-й дни.

Дексаметазон 16 мг внутрь 1, 2, 3, 4, 5-й дни.

Дексаметазон (4 мг), метотрексат (15 мг), цитарабин (40 мг) интратекально 1 день.

339.3.5. Основные блоки химиотерапии начинаются сразу же после завершения предфазы. Введение цитостатиков осуществляется на фоне непрерывной гидратации (1,5-2 л/м2). При введении метотрексата помимо гипергидратации (инфузионная терапия 3 л/м2 в/в, прегидратация осуществляется не менее 6 ч) проводится ощелачивание мочи под контролем рН, который должен быть на уровне ?7,4 в течение всего периода введения и выведения препарата. Скорость инфузии метотрексата: в течение первых 30 мин вводится 10% от расчетной дозы препарата, затем в течение 23,5 ч вводится оставшаяся расчетная доза. В первом блоке АА доза метотрексата может быть снижена до 500 мг/м2 у больных старше 50 лет или при ограничении функции почек или при наличии у больных серозного выпота (асцит, плеврит). Через 42 ч от начала введения метотрексата начинается введение антидота – кальция фолината каждые 6 ч. Доза кальция фолината корригируется в зависимости от скорости выведения метотрексата (уровень метотрексата в сыворотке крови (рисунок 23). За 30 минут до начала каждого введения цитарабина в дозе 2 г/м2 (блок СС) показано внутривенное введение пиридоксина гидрохлорида в дозе 150 мг/м2 , в дни введения цитарабина в указанной выше дозе обязательно назначаются глазные капли с кортикостероидами 6 раз в день, и физиологическим раствором в виде глазных капель, которые чередуются с каплями с кортикостероидами – 6 раз в день.

Рисунок 23. Схема назначения антидота – кальция фолината в зависимости от уровня МТХ в сыворотке крови

При проведении курсов химиотерапии обязательно назначение сопроводительной терапии: амоксициллин/клавулоновая кислота (по 375 мг 3 раза в день) или амоксициллин (по 500-750 мг 2 раза в день); ко-тримоксазол (по 480 мг 2 раза в день три дня в неделю); флуконазол (150 мг 1 раз в день). Профилактика мукозита осуществляется обработкой полости рта антисептичес­кими растворами. Противовирусные препараты назначаются у всех пациентов с позитивной серологией Herpes Simplex и при неясных инфекционных состояниях. Рекомендуется также назначение внутривенного иммуноглобулина 1 раз в 3 недели в дозе 0,1-0,2 мг/кг. При развитии фебрильной нейтропении лечение проводится в соответствии с алгоритмами лечения данного состояния и результатами клинико-лабораторных исследований.

339.3.6. Блок А:

Дексаметазон 10 мг/м2/день внутрь 1, 2, 3, 4, 5 дни.

Этопозид 100 мг/м2 внутривенно в течение 60 мин 4, 5 дни.

Цитарабин 150 мг/м2 внутривенно в течение 60 мин каждые 12 часов (всего 4 дозы) 4, 5 дни.

Метотрексат 500 мг/м2 внутривенная 24-часовая инфузия 1-й день.

Кальция фолинат 15 мг/м2 внутривенно струйно на 42, 48 и 54 ч от начала инфузии МТХ (с учетом режима выведения, рисунок 16).

Ифосфамид 800 мг/м2 внутривенно в течение 60 мин 1, 2, 3, 4, 5 дни.

Месна 200 мг/м2 внутривенно струйно (до введения ифосфамида, на 4 и 8 ч от начала введения ифосфамида).

Mетотрексат (15 мг), цитарабин (40 мг), дексаметазон (4 мг) интратекально 1-й день.

339.3.7. Блок В:

Дексаметазон 10 мг/м2 внутрь 1,2,3,4,5 дни.

Винкристин 1,5 мг/м2 (max 2 мг) внутривенно струйно 1-й день.

Доксорубицин 25 мг/м2 внутривенно в течение 60 мин 4,5 дни.

Метотрексат 500 мг/м2 внутривенная 24-часовая инфузия 1-й день.

Кальция фолинат 15 мг/м2 внутривенно струйно на 42, 48 и 54 ч от начала инфузии МТХ (с учетом режима выведения, рисунок 16).

Циклофосфамид 200 мг/м2 внутривенно в течение 60 мин 1, 2, 3, 4, 5 дни.

Mетотрексат (15 мг), цитарабин (40 мг), дексаметазон (10 мг) интратекально 1-й день.

339.3.8. Блок АА:

Дексаметазон10 мг/м2 внутрь 1,2,3,4,5 дни.

Винкристин 1,5 мг/м2 (max 2 мг) внутривенно струйно 1-й день.

Этопозид 100 мг/м2 внутривенно в течение 60 мин 4, 5 дни.

Цитарабин 150 мг/м2 внутривенно в течение 60 мин каждые 12 часов (всего 4 дозы) 4, 5 дни.

Метотрексат 3000 мг/м2 внутривенная 24-х часовая инфузия 1-й день.

Кальция фолинат 30 мг/м2 внутривенно струйно на 42, 48, 54, 60, 66, 72 ч от начала инфузии МТХ (с учетом режима выведения, рисунок 16).

Ифосфамид 800 мг/м2 внутривенно в течение 60 мин 1, 2, 3, 4, 5 дни.

Месна 200 мг/м2 внутривенно струйно (до введения ифосфамида, на 4 и 8 ч от начала введения ифосфамида).

Mетотрексат (7,5 мг), цитарабин (20 мг), дексаметазон (2 мг) интратекально 1, 5 дни.

339.3.9. Блок ВВ:

Дексаметазон 10 мг/м2 внутрь 1, 2, 3, 4, 5 дни.

Винкристин 1,5 мг/м2 (max 2 мг) внутривенно струйно 1-й день.

Доксорубицин 25 мг/м2 внутривенно в течение 60 мин 4, 5 дни.

Метотрексат 3000 мг/м2 внутривенная 24-х часовая инфузия 1-й день.

Кальция фолинат 30 мг/м2 внутривенно струйно на 42, 48, 54, 60, 66, 72 ч от начала инфузии МТХ (с учетом режима выведения, рисунок 16).

Циклофосфамид 200 мг/м2 внутривенно в течение 60 мин 1, 2, 3, 4, 5 дни.

Mетотрексат (7,5 мг), цитарабин (20 мг), дексаметазон (2 мг) интратекально 1,5 дни.

339.3.10. Блок CС:

Дексаметазон 20 мг/м2 внутрь 1,2,3,4,5 дни.

Винкристин 1,5 мг/м2 (max 2 мг) внутривенно струйно 1-й день.

Цитарабин 2 г/м2 внутривенно в течение 3-х часов каждые 12 часов (всего 4 дозы) 4,5 дни.

Этопозид 150 мг/м2 внутривенно в течение 60 мин 1,2 дни.

Mетотрексат (7,5 мг), цитарабин (20 мг), дексаметазон (2 мг) интратекально 1,5 дни.

340. Лимфобластная из В-клеток предшественников лимфома, лимфобластная из Т-клеток предшественников лимфома.

340.1. Для лечения этих вариантов лимфом обычно используются единые программы лечения. Пациенты при отсутствии соматических противопоказаний получают терапию в соответствии с модифицированным протоколом лечения NHL-BFM. Стратегия терапии определяется стадией болезни (рисунок 24).

Рисунок 24. Схема лечения лимфобластной из В-клеток предшественников лимфомы, лимфобластной из Т-клеток предшественников лимфомы

340.2. У больных 1-2-й стадий заболевания лечение включает Протокол I, Протокол М и поддерживающую терапию. При 3-4-й стадии больные получают Протокол I, Протокол М, Протокол II, облучение головного мозга и поддерживающую терапию. Интервалы между Протоколом I, Протоколом М и Протоколом II составляют 2 недели. Облучение головного мозга у больных 3-4 стадиями (СОД 24 Гр) начинается сразу же после завершения Протокола II. Поддерживающая химиотерапия начинается через 2 недели после завершения предшествующего этапа лечения и продолжается 1,5 года. При проведении Протокола I у больных с большой массой опухоли во избежание синдрома лизиса опухоли начальная доза преднизолона должна составлять 0,2-0,5 мг/кг/день с постепенным повышением дозы в течение 5-ти дней до 60 мг/м2. При применении L-аспарагиназы имеется опасность развития гипергликемии, нарушений со стороны свертывающей системы крови, а также токсических осложнений со стороны поджелудочной железы (амилазный синдром или аспарагиназный панкреатит). Необходим контроль показателей коагулограммы (особенно фибриногена, уровень фибриногена должен превышать 1 г/л) 1-2 раза в неделю, панкреатической амилазы и диастазы мочи, УЗИ/КТ поджелудочной железы (по показаниям). Началу 2-й фазы Протокола I (36 день), Протокола М и Протокола II должны соответствовать следующие гематологические показатели: лейкоциты ? 2000/мм3, гранулоциты ? 1500/мм3, тромбоциты ? 100 000/мм3.

340.3. При проведении курсов химиотерапии обязательно назначение сопроводительной терапии: амоксициллин/клавулоновая кислота (по 375 мг 3 раза в день) или амоксициллин (по 500-750 мг 2 раза в день); ко-тримоксазол (по 480 мг 2 раза в день три дня в неделю, препарат не назначается на протоколе M); флуконазол (150 мг 1 раз в день). Профилактика мукозита осуществляется обработкой полости рта антисептическими растворами. Противовирусные препараты назначаются у всех пациентов с позитивной серологией Herpes Simplex и при неясных инфекционных состояниях. Рекомендуется также назначение внутривенного иммуноглобулина 1 раз в 3 недели в дозе 0,1-0,2 мг/кг. При развитии фебрильной нейтропении лечение проводится в соответствии с алгоритмами лечения данного состояния и результатами клинико-лабораторных исследований.

340.3.1. Протокол I:

Преднизолон по 20 мг/м2 3 раза в день внутрь 1-28 дни (редукция дозы с 29 дня на 50% каждые 3 дня).

Винкристин 1,5 мг/м2 (max 2 мг) внутривенно струйно 8, 15, 22, 29 дни.

Даунорубицин 30 мг/м2 внутривенно 1-часовая инфузия 8, 15, 22, 29 дни.

L-аспарагиназа 5 000 Ед/м2 внутривенно 1-часовая инфузия 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33 дни.

Циклофосфамид 1000 мг/м2 внутривенно 1-часовая инфузия 36, 64 дни.

Месна 200 мг/м2 внутривенно струйно перед введением циклофосфамида на 4-й и 8-й ч в 36, 64 дни.

6-меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь 36-63 дни (всего 28 дней).

Цитарабин 75 мг/м2 внутривенно 1-часовая инфузия 38-41 дни (4 введения), 45-48 дни (4 введения), 52-55 дни (4 введения), 59-62 дни (4 введения).

Метотрексат 15 мг интратекально 0,15,29,45,59 дни.

Протокол М (начинается через 2 недели после Протокола I).

6-меркаптопурин 25 мг/м2 внутрь1-57 дни.

Метотрексат 3000 мг/м2 внутривенно 24-часовая инфузия 8, 22, 36, 50 дни.

Кальция фолинат 30 мг/м2 внутривенно струйно на 42, 48, 54, 60, 66, 72 ч от начала инфузии МТХ (с учетом режима выведения, рисунок 16).

Метотрексат 15 мг интратекально 8,22,36,50 дни.

340.3.2. Протокол II (начинается через 2 недели после Протокола М).

Дексаметазон 10 мг/м2 внутрь за 3 приема 1-21 дни (редукция дозы с 22 дня на 50% каждые 3 дня).

Винкристин 1,5 мг/м2(max 2 мг) внутривенно струйно 8, 15, 22, 29 дни.

Доксорубицин 30 мг/м2 внутривенно 1-часовая инфузия 8, 15, 22, 29 дни.

L-аспарагиназа 5 000 Ед/м2 внутривенно 1-часовая инфузия 8, 11, 15, 18 дни.

Циклофосфамид 1000 мг/м2 внутривенно 1-часовая инфузия 36-й день.

Месна 200 мг/м2 внутривенно струйно перед введением циклофосфамида, на 4-й и 8-й ч в 36, 64 дни.

6-меркаптопурин 60 мг/м2 внутрь36-49 дни (всего 14 дней).

Цитарабин 75 мг/м2 внутривенно 1-часовая инфузия 38-41дни (4 введения), 45-48 дни (4 введения).

Метотрексат 15 мг интратекально 38, 45 дни.

340.3.3. Поддерживающая терапия.

Поддерживающая терапия начинается через 2 недели после завершения основных блоков лечения и продолжается в течение 1,5 лет. Используются: 6-меркаптопурин – 50 мг/м2 ежедневно внутрь за один прием вечером; метотрексат – еженедельно 20 мг/м2 внутрь.

Коррекция доз обоих препаратов осуществляется в зависимости от показателей уровня лейкоцитов и лимфоцитов (таблица 159).

Таблица 159

Коррекция доз метотрексата и 6-меркаптопурина

340.4. При отсутствии эффекта на проводимую терапию (уменьшение опухолевой массы менее чем на 70% на 33-й день протокольного лечения или прогрессирование опухоли) дальнейшая терапия проводится по альтернирующим блокам протокола группы высокого риска (рисунок 25). При поражении костного мозга выполняются диагностические миелограммы на 15-й, 33-й и 71-й дни протокольного лечения. На протокол группы высокого риска переводятся также пациенты с наличием на 71-й день протокольного лечения (перед началом проведения Протокола М) остаточной опухоли, содержащей жизнеспособные клетки по данным морфологического исследования.

Рисунок 25. Схема терапии группы высокого риска

При проведении курсов химиотерапии обязательно назначение сопроводительной терапии: амоксициллин/клавулоновая кислота (по 375 мг 3 раза в день) или амоксициллин (по 500-750 мг 2 раза в день); ко-тримоксазол (по 480 мг 2 раза в день три дня в неделю); флуконазол (150 мг 1 раз в день). Профилактика мукозита осуществляется обработкой полости рта антисептичес­кими растворами. Противовирусные препараты назначаются у всех пациентов с позитивной серологией Herpes Simplex и при неясных инфекционных состояниях. Рекомендуется также назначение внутривенного иммуноглобулина 1 раз в 3 недели в дозе 0,1-0,2 мг/кг. При развитии фебрильной нейтропении лечение проводится в соответствии с алгоритмами лечения данного состояния и результатами клинико-лабораторных исследований.

340.4.1. Блок 1:

Дексаметазон 20 мг/м2 внутрь за 3 приема 1, 2, 3, 4, 5 дни.

6-меркаптопурин 100 мг/м2 внутрь 1, 2 ,3, 4, 5 дни.

Винкристин 1,5 мг/м2 (max 2 мг) внутривенно струйно 1,6 дни.

Цитарабин 2 г/м2 внутривенно 3-часовая инфузия каждые 12 часов (2 дозы) 5-й день.

Метотрексат 5000 мг/м2 внутривенная 24-х часовая инфузия 1-й день.

Кальция фолинат 30 мг/м2 внутривенно струйно на 42, 48, 54, 60, 66, 72 ч от начала инфузии метотрексата (рисунок 16).

L-аспарагиназа 25 000 Ед/м2 внутримышечно 6-й день.

Метотрексат 15 мг, цитарабин 40 мг, дексаметазон 4 мг интратекально 1-й день.

340.4.2. Блок 2:

Дексаметазон 20 мг/м2 внутрь за 3 приема 1,2,3,4,5 дни.

6-меркаптопурин 100 мг/м2 внутрь 1,2,3,4,5 дни.

Винкристин 1,5 мг/м2 (max 2 мг) внутривенно струйно 1-й день.

Даунорубицин 50 мг/м2 внутривенно 1-часовая инфузия 5-й день.

Метотрексат 5000 мг/м2 внутривенная 24-часовая инфузия 1-й день.

Кальция фолинат 30 мг/м2 внутривенно на 42, 48, 54, 60, 66, 72 ч от начала инфузии метотрексата (с учетом режима выведения, рисунок 16).

Ифосфамид 400 мг\м2 внутривенно 1-часовая инфузия 1, 2, 3, 4, 5 дни.

Месна 100 мг/м2 внутривенно струйно (до введения ифосфамида, на 4 и 8 ч от начала введения ифосфамида).

L-аспарагиназа 25 000 Ед/м2 внутримышечно 6-й день.

Метотрексат 15 мг, цитарабин 40 мг, дексаметазон 4 мг интратекально 1-й день.

340.4.3. Блок 3:

Дексаметазон 20 мг/м2 внутрь за 3 приема 1, 2, 3, 4, 5 дни.

Цитарабин 2 г/м2 внутривенно 3-часовая инфузия каждые 12 часов (4 введения) 1, 2 дни.

Этопозид 150 мг/м2 внутривенно 1-часовая инфузия 3, 4, 5 дни.

L-аспарагиназа 25 000 Ед/м2 внутримышечно 6-й день.

Метотрексат 15 мг, цитарабин 40 мг, дексаметазон 4 мг интратекально 5-й день.

За 30 минут до начала каждого введения цитарабина внутривенно, струйно вводится пиридоксина гидрохлорид 150 мг/м2, также в дни введения цитарабин обязательно назначаются глазные капли с кортикостероидами 6 раз в день.

После 9-ти блоков химиотерапии проводится облучение головного мозга (СОД 24 Гр), через 2 недели после завершения облучения начинается поддерживающая химиотерапия (6-меркаптопурин+метотрексат в течение 1,5 лет).

При наличии остаточной опухоли после 3-х блоков обсуждается вопрос о применении высокодозной химиотерапии.