ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Среди механизмов, определяющих течение и исход заболеваний почек, в настоящее время наиболее изучены повреждающие (эффекторные) звенья патогенеза. Однако, как показали результаты экспериментальных исследований, течение патологического процесса в почке, независимо от его этиологии, определяется балансом локально воздействующих повреждающих факторов и противостоящих им механизмов самозащиты, среди которых особое место занимают белки теплового шока (БТШ) [24, 63].

Благодаря достижениям современной молекулярной биологии и инновационным клеточным технологиям, сегодня установлены фундаментальные защитные функции БТШ, заключающиеся в поддержании в клетках в физиологических условиях и при их повреждении полного набора функционально компетентных белков. В качестве шаперонов БТШ облегчают образование вторичной и третичной структуры других протеинов, способствуют элиминации из клеток неправильно свернутых или денатурированных в ходе повреждения белков, участвуют в процессах их репарации [12].

Роль БТШ в механизмах, ограничивающих повреждение и ремоделирование почечной ткани, а также иммунорегуляторная функция этих белков при хроническом гломерулонефрите (ХГН) изучены недостаточно. Данное направление исследований представлено, главным образом, экспериментальными и единичными клиническими работами по оценке экспрессии отдельных БТШ в различных структурах почки [47, 114, 122, 129]. Практически отсутствуют публикации по определению экскреции данных протективных факторов с мочой на разных этапах течения ХГН.

Вместе с тем, изучение БТШ, способных модулировать процессы повреждения в почке, приобретает особый интерес для понимания основных

закономерностей прогрессирования ХГН и представляется перспективным для разработки новых методов торможения нефросклероза.

Цель исследования: оценить состояние системы самозащиты почки у больных ХГН по уровню экскреции с мочой и экспрессии в ткани почки БТШ, уточнить значение этих факторов как показателей активности и критериев прогноза ХГН.

Задачи исследования:

У больных с различными вариантами течения ХГН:

1. Определить экскрецию с мочой основных защитных БТШ-27 и БТШ- 70 и уровень антител к БТШ-70 в сыворотке крови, установить их связь с клиническими признаками активности ХГН.

2. Сравнить мочевые и сывороточные показатели, отражающие функциональное состояние БТШ-27 и БТШ-70, с уровнем в моче провоспалительного интерлейкина 6 (ИЛ-6) и противовоспалительного интерлейкина 10 (ИЛ-10).

3. Изучить локализацию и интенсивность экспрессии в структурах почки БТШ-70, оценить количество регуляторных противовоспалительных Т-клеток (Т рег) в ткани почки.

4. Сопоставить изученные тканевые, мочевые и сывороточные показатели; на основании проведенных клинико-морфологических корреляций установить значение защитных БТШ как критериев активности и прогноза ХГН.

Научная новизна.

Впервые в клинических условиях на разных этапах течения ХГН оценен баланс повреждающих и защитных факторов в сопоставлении с клиническими признаками активности и выраженностью морфологических изменений в почке.

Впервые у больных с разными вариантами ХГН проведена комплексная оценка внутри- и внеклеточных защитных эффектов БТШ на основе определения уровня в моче и экспрессии в ткани почки БТШ-27 и БТШ-70 – белков-шаперонов клеточного происхождения и измерения уровня в сыворотке крови АТ к поверхностным иммунодоминантным эпитопам БТШ-70.

Впервые в клинических условиях для оценки роли БТШ в регуляции иммунного воспаления уровень антител к БТШ-70 у больных ХГН изучен в сопоставлении с количеством в ткани почки Т-регуляторных лимфоцитов и содержанием в моче, продуцируемого данными клетками, противовоспалительного цитокина ИЛ-10.

Научно-практическая значимость. На основании полученных результатов исследования разработан неинвазивный метод мониторирования локально-почечных механизмов, противостоящих повреждению в почке, что имеет значение для прогнозирования течения и ответа на лечение. О выраженности воспалительной реакции с повреждением клеток почечной ткани свидетельствуют снижение уровня циркулирующих АТ к БТШ-70 в сыворотке крови и высокое содержание БТШ-70 и БТШ-27 в моче больных ХГН.

Внедрение результатов работы в практику. Основные положения диссертации включены в лекционный курс на кафедре нефрологии и гемодиализа ИПО Первого МГМУ имени И.М.Сеченова.

Апробация работы. Материалы работы доложены на Пленуме правления научного общества нефрологов России (НОНР) (г. Ульяновск,

ноябрь 2012 г.), на 50 и 51 международных конгрессах Европейского общества нефрологов и Европейской ассоциации диализа и трансплантации (ERA-EDTA) (Стамбул, май 2013г.; Амстердам, июнь 2014г.), на ежегодной конференции Первого МГМУ имени И.М. Сеченова «Декабрьские чтения в клинике имени Е.М. Тареева» (декабрь 2013г.).