ФНО-а и передача инсулинового сигнала

При ИР клетки-мишени периферических тканей (скелетные мышцы, жировая ткань, печень, гладкомышечные и эндотелиальные клетки кровеносных сосудов) теряют способность адекватно отвечать на воздействие инсулина, несмотря на его высокий уровень в крови (компенсаторная гиперинсулинемия).

Выявление основных этапов внутриклеточной передачи инсулинового сигнала и изучение белков, являющихся регуляторными факторами для этого пути, представляет не только академический интерес для широкого круга исследователей в области биохимии и молекулярной биологии, но имеет и клиническое значение. Одним из таких белков является ФНО-а, роль которого в развитии ИР доказана [145]. Понимание тонких механизмов нарушения передачи инсулинового сигнала позволяет найти новые подходы к разработке профилактических мероприятий и лечению у пациентов с нарушенной чувствительностью к инсулину.

Рисунок 2. ФНО-а и белки внутриклеточной передачи инсулинового сигнала.

В передаче инсулинового сигнала внутрь клетки можно выделить пять основных этапов (Рис.2.):

1. Связывание инсулина с инсулиновым рецептором и активация рецепторной молекулы.

2. Фосфорилирование белков семейства субстратов инсулинового рецептора (ИРС-белками) и их связывание с белками внутриклеточной передачи инсулинового сигнала.

3. Активация фосфатидилинозитол-3-киназы (Р13-киназы)

4. Активация протеинкиназы В (Akt/PKB).

5. Активация каскада внутриклеточных белков, которые принимают участие в реализации метаболических эффектов инсулина.

Данные о молекулярном механизме действия ФНО-а на передачу инсулинового сигнала получили Kroder et al.

Предполагается, что эффект ФНО-а на фосфорилирование осуществляется через протеинкиназу С, а ключевую роль в нарушении функции белка ИРС-1 играет фосфорилирование серина в 307 положении [104,204,195]. После фосфорилирования по серину/треонину ИРС-белки теряют свою способность связываться с инсулиновым рецептором, вследствие чего проведение инсулинового сигнала блокируется на одной из самых ранних стадий - на стадии взаимодействия инсулинового рецептора с ИРС-белками [104]. Подобный процесс имеет место во многих тканях, включая жировую. Более того, после фосфорилирования ИРС-1 по серину нарушает тирозиновое фосфорилирование самого инсулинового рецептора [20,172].

Была предложена гипотеза, согласно которой фосфорилирование ИРС- 1 по серину под воздействием ФНО-а приводит к связыванию дополнительных ингибирующих факторов с инсулиновым рецептором. В этот процесс могут быть вовлечены также другие механизмы, включая усиленную деградацию ИРС-белков; их дефосфорилирование и фосфорилирование по серину-треонину, опосредованное киназами [184].

1.2.