ФНО-а, атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания

Артериальная гипертензия (АГ) представляет собой многофакторное заболевание, в возникновении которого важную роль играет генетическая предрасположенность [6,13]. Общая концепция роли генетических факторов в этиопатогенезе АГ достаточно хорошо обоснована, но остается много неясных вопросов относительно вклада конкретных генов.

В настоящее время показано, что вместе с другими провоспалительными цитокинами, хемокинами и иммунными клетками, ФНО-а вносит важный вклад в развитие атеросклеротического повреждения сосудистой стенки [157]. Цитокин ФНО-а. индуцирует прилипание лейкоцитов к эндотелиальным клеткам, обеспечивает миграцию лейкоцитов через клеточный слой сосудистой стенки, а также способствует синтезу и секреции эндотелием соединений, обладающих прокоагулянтными свойствами. ФНО-а участвует в повышение содержания XC Jll 1НП в плазме крови, способствует их проникновению в артериальную стенку и накоплению в гладкомышечных клетках и макрофагах. ХС ЛПНП усиливают гиперплазию гладкомышечных клеток. В присутствии эндотелиальных клеток ХС ЛПНП окисляются и приобретают свойства, увеличивающие их атерогенность. Так, окисленные ХС ЛПНП привлекают моноциты и на начальной стадии формирования атеросклероза способствуют их появлению в жировых полосках и накоплению под интимой в виде макрофагов. Окисленные ХС ЛПНП обладают цитотоксическими свойствами по отношению к эндотелиальным клеткам.

Известно, что цитокиновая сеть функционирует в тесной связи с эндотелиальными факторами релаксации, в частности, оксидом азота. Kim F. et al. в исследовании эндотелиальных клеток аорты показали, что ФНО-а практически блокирует способность этих клеток синтезировать NO в ответ на стимуляцию инсулином [126].

В ряде работ показано, что пациенты с высоким уровнем ФНО-а в плазме крови имели большую толщину комплекса интима-медиа общей сонной артерии [189,48,116,182]. Увеличение содержания ФНО-а в крови можно рассматривать как прогностически неблагоприятный фактор раннего развития атеросклероза сонных артерий в проводимых исследованиях.

Подробно изучен полиморфизм генов, кодирующих основные компоненты ренин-ангиотензиновой системы: гены ангиотензиногена, ангиотензин I превращающего фермента, сосудистого (тип I) рецептора ангиотензина 2. Однако в последнее время в качестве гена-кандидата, участвующего в патогенезе АГ, рассматривается также и полиморфизм гена ФНО-а [133]. Показано, что наличие А-аллеля гена ФНО-а связано с формированием систолической артериальной гипертензии при инсулинорезистентности [165,136]. Важным также является тот факт, что ФНО-а способствует секреции лептина с последующим развитием гиперлептинемии, оказывая стимулирующее действие на симпатоадреналовые реакции, которые вызывают повышение систолического артериального давления.

Bronwen et al. (2002), изучая G308A полиморфизм гена ФНО-а, обнаружили, что гомозиготы по А-аллелю имеют более высокий уровень систолического артериального давления и более низкий уровень ХС ЛПВП, чем гомозиготы по G-аллелю. Также было показано, что пациенты с высоким уровнем ФНО-а в плазме крови имели большую толщину комплекса интима- медиа (ТКИМ) в общей сонной артерии [182]. В ряде исследований установлена взаимосвязь между уровнем ФНО-а в плазме крови, наличием полиморфизма G308A, повышенным уровнем систолического артериального давления и толщиной комплекса интима-медиа [165,203,160].

Одно из крупнейших исследований, посвященных связи ФНО-а с компонентами метаболического синдрома, было проведено в 2002 Skoog et al [189].

Присутствие ФНО-а в большинстве атеросклеротически поврежденных сосудов и отсутствие в нормальных определяет доминирующий вклад этого цитокина в развитие атерогенеза, за счет активации факторов роста, цитокинов, хемоаттрактантов и стимуляции молекул адгезии [125,129]. В ряде исследований показано, что ФНО-а продуцируется в основном в воспалительными клетками в периинфарктной зоне (Langenberg C.,2006).

Активная экспрессия гена ФНО-а сохраняется в кардиомиоците значимо долго после перенесенного ИМ, что позволяет говорить о влияние этого цитокина на сосудистое ремоделирование и подтверждает роль ФНО-а как потенциального маркера коронарного риска. Повышенная экспрессия ФНО-а у пациентов с ИМ является предиктором высокого риска коронарных осложнений . Проведенные исследования показали, что у пациентов с ИБС концентрация ФНО-а растет в ответ на транзиторную ишемию и реперфузию [213]. Это позволило сделать вывод, что в высоких концентрациях ФНО-а увеличивает риск коронарных проблем в дальнейшем [123].

Роль ФНО-а как потенциального маркера коронарного риска подтверждается длительной выраженной экспрессией гена ФНО-а в кардиомиоците после перенесенного ИМ [40,47,64]. Представленные данные позволяют рассматривать полиморфизм гена ФНО-а как один из ключевых факторов риска развития атеросклероза и прогрессирования ИБС.

Таким образом, изучение взаимосвязей углеводного обмена, антропометрических данных, наличие АГ в сочетании с повышенной массой тела позволило сделать вывод о прямой связи между полиморфизмом ФНО-а и метаболическими нарушениями у пациентов. Эти данные позволяют рассматривать ФНО-а как один из ключевых белков в развитии ИР, дислипидемии и других клинических проявлений метаболического синдрома. Для уточнения вопроса о том, является ли носительство тех или иных аллелей гена ФНО-а генетическим фактором риска развития метаболического синдрома, необходимы дальнейшие исследования. Комплексный подход к диагностике МС дает возможность оценить риск развития ССЗ и СД 2 типа, что позволит разрабатывать индивидуальные скрининговые, профилактические и лечебные программы.