ФНО-а и ожирение

Как показали исследования последних лет, жировая ткань обладает ауто-, пара- и эндокринной функцией и секретирует большое количество веществ, обладающих различными биологическими эффектами, которые могут вызвать развитие сопутствующих ожирению осложнений, в том числе и инсулинорезистентности [87,199].

Интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах приводит к выделению большого количества свободных жирных кислот (СЖК), преимущественно в портальную циркуляцию и печень. В печени СЖК препятствуют связыванию инсулина гепатоцитами, обусловливая развитие инсулинорезистентности на уровне печени, снижение секреции инсулина печенью и развитие системной гиперинсулинемии [124,208].

В последние годы интенсивно изучается роль цитокина ФНО-а в патогенезе ожирения. Известны два вида связанных с жировой тканью адипоцитокинов: истинные - адипонектин и лептин, и неспецифичные для жировой ткани цитокины, такие как интерлейкин-6, трансформирующий фактор роста-Р, ингибитор-1 активатора плазминогена, ангиотензиноген и ФНО-а [114,146].

C современных позиций ФНО-а рассматривается как биологически активный цитокин, который координирует функциональные взаимосвязи между жировой тканью и инсулиночувствительными органами и тканями [130,70]. ФНО-а стимулирует липолиз в жировой ткани, продукцию свободных жирных кислот, регулирует экспрессию генов ферментов и гормонов, которые индуцируют медиаторные сигналы инсулина [121,171].

Многие исследователи рассматривают ФНО-альфа, как медиатор инсулинорезистентности при ожирении [170]. Экспрессия ФНО-a более всего выражена в адипоцитах висцеральной жировой ткани.

В культуре клеток адипоцитов было показано, что длительная инкубация с ФНО-a снижает уровень мРНК на 85-90 %, а уровень мРНК инсулиновых рецепторов снижается на 50 % (Stephens et al., 1994). Возможно, важную роль в этом процессе играет один из транскрипционных факторов. Guo, Donner et al. (1996) обнаружили двойственность эффектов ФНО-a на адипоциты в культуре клеток. При кратковременной инкубации ФНО-a потенциирует эффекты инсулина: усиливается фосфорилирование ИРС-1, облегчается связывание с р85 регуляторной субъединицей PI-3 киназы и ее фосфорилирование. Однако при инкубации адипоцитов в течение 5 дней с 0,1 нМ ФНО-a эффекты этого белка становятся прямо противоположными: происходит уменьшение фосфорилирования P-

субъединицы инсулинового рецептора и ИРС-1 [104]. Изучая влияние ФНО- a на инсулиновые рецепторы в адипоцитах, Gual, Valverde et al. показали, что инкубация с ФНО-a негативно отражается на процессах фосфорилирования инсулинового рецептора, но никак не влияет на общее число рецепторов и их молекулярную массу [162,181,102].

Большую роль в развитии ожирения отводят локальному повышению уровня ФНО-a. Адипоциты у пациентов с ожирением продуцируют избыточное количество ФНО-a, и его уровень положительно коррелирует с индексом массы тела (ИМТ) и гиперинсулинемией [94,171]. Князева Л.И. и др., выявили, что у пациентов с ИМТ более 30 кг/м по сравнению с

пациентами с ИМТ, не превышающим 25 кг/м , уровень ФНО-а в жировой ткани увеличивается в 2,5 раза, а снижение массы тела на 17% от исходного ИМТ связано со снижением ФНО-а на 45%. Самый высокий уровень ФНО-а определялся у пациентов со II - III степенью ожирения.

В исследованиях in vivo, ФНО-а может действовать в синергизме с другими цитокинами, секретируемыми адипоцитами - интерлейкинами-1 и 6, а также стимулировать секрецию лептина. Показано, что после инкубации подкожных адипоцитов с ФНО-а транзиторно возрастают уровни лептина и липопротеинлипазы крови (Fried S.K., Zechner R. 1989).

В ряде исследований было показано, что высокий уровень цитокина ФНО-а в крови и экспрессия его рецепторов в жировой ткани многократно возрастает при ожирении [82]. Представленные данные позволяют рассматривать ФНО-а, как медиатор инсулинорезистентности при ожирении [70,176].

1.5.