Иммунологические аспекты формирования заболеваний сердечно-сосудистой системы.

В последнее время все большее внимание уделяется значению иммунных механизмов в реализации патологических процессов различной локализации, в том числе и в развитии сердечно-сосудистых заболеваний [13,14,65,69,239,243].

В основе воспалительных изменений любой локализации лежит инфильтрация органа клетками иммунной системы, сопровождающаяся секрецией цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6), накоплением окислительных

В последнее время обсуждается роль активации системы комплемента и нарушений цитокинового баланса при заболеваниях сердца [191,198,199,285]. У больных с различной сердечной патологией (миокардитами, дилятационной, гипертрофической кардиомиопатиями, стрессорной кардиомиопатией, хронической сердечной недостаточностью) важная роль принадлежит медиаторам ответа острой фазы - интерлейкин-1 (ИЛ-1), ИЛ-6, фактор некроза опухолей (ФНО-а). Эти цитокины регулируют иммунный ответ и обеспечивают гомеостаз в физиологических концентрациях, в высоких дозах те же цитокины могут оказывать патологическое эндокриноподобное действие, вызывая микрососудистую гиперкоагуляцию, гемодинамические нарушения и метаболическое истощение [41,235,249,285].

Отмечено повышение уровня ФНО-а в сыворотке крови при сердечной недостаточности развившейся на фоне ДКМП, при этом в части случаев степень гиперпродукции коррелировала с функциональным классом недостаточности кровообращения [133,189,222,252]. Большой интерес представляет работа Т. В. Бершовой и соав. (2010), демонстрирующая активацию всех звеньев апоптоза при хронической сердечной недостаточности у детей и подростков, причем выраженность индукции апоптоза зависит от стадии недостаточности кровообращения. Показано, что изменение содержания молекулярных агентов апоптоза в зависимости от концентрации оксида азота и суперпероксиддисмутазы свидетельствует об их участии в процессах регуляции программированной клеточной гибели. Взаимосвязь показателей апоптоза и эхокардиографических параметров подтверждает участие клеточного апоптоза в развитии ремоделирования миокарда у детей [24].

Повышение уровня ИЛ-2, играющего основную роль в регуляции дифференцировки лимфоцитов, ИФН-Y способствующего биосинтезу плазматических клеток, а также колониестимулирующих факторов выявлено пациентов с миокардитами [252]. Y. Окига и соавт. (1997) показали, что при

моделировании развития миокардита у лабораторных животных концентрация ИЛ-2 повышается в ранней воспалительной фазе (14-й день эксперимента), достигает максимума на 19-й день и снижается по мере выздоровления животного (25-й день). Повышенные концентрации ИЛ-3, ИФН-yи ФНО-а определялись лишь в период максимальных проявлений заболевания. ИЛ-10, угнетающий

продукцию цитокинов, присутствовал как в течение всего периода заболевания, так и весь период реконвалесценции [269].

Представляют интерес сведения об особенностях популяционного состава лимфоцитов периферической крови при заболеваниях сердца [133,228,233]. У больных миокардитами не было выявлено грубых изменений со стороны CD4 и CD8 субпопуляций Т-лимфоцитов, однако обнаружено достоверное снижение популяции примированных антигеном зрелых лимфоцитов (CD72), а также увеличение численности T-лимфоцитов, не экспрессирующих ни CD4-, ни CD8- антигенов (9,73±1,49% у здоровых лиц, 14,39±2,77% у больных) [85].

При врожденных пороках сердца отмечаются и другие изменения в иммунной системе [49]. Так, при сравнительном анализе показателей иммунного статуса в группах детей с врожденными пороками сердца синего и бледного типа и здоровых детей, у детей с ВПС были выявлены особенности иммунного ответа. У больных ВПС отмечено нарушение субпопуляционных соотношений лимфоцитов, выражающееся в значительном снижении количества зрелых CD3⁺клеток, клеток, обладающих хелперно-индукторными свойствами (CD4⁺), CD5⁺В- лимфоцитов, CD8⁺лимфоцитов с супрессорно-цитотоксическими свойствами,

клеток CD11b⁺, максимально выраженное у детей с тетрадой Фалло. Снижение уровня зрелых В-лимфоцитов (CD22⁺), было соизмеримо в обеих группах детей с пороками сердца и заметно ниже, чем в группе здоровых детей [49]. В работе Н. П. Котлуковой и соавт. (2010) показано участие провоспалительных цитокинов в ремоделировании миокарда и легочного сосудистого русла у детей раннего возраста с ВПС на ранних стадиях формирования легочной гипертензии [73].

Исследования Н. Р. Палеева и соавт. (2001), показали, что популяционные и субпопуляционные соотношения лимфоцитов могут отражать стадийность процесса и быть маркерами рецидива заболевания. Так, при естественном течении заболевания первоначально повышается активность ТМ-лимфоцитов, определяющих цитотоксический и противовирусный потенциал (что обеспечивает успешную элиминацию возбудителя), затем возрастает активность ТЬ2-клеток, медиаторы которых подавляют функцию Т- хелперов 1-го типа, благодаря чему воспалительная реакция в миокарде затухает [111].

У больных миокардитом выявлено снижение численности В-клеток и тенденция к повышению экспрессии CD23-активационного маркера B- лимфоцитов, а также достоверное повышение активационного показателя — соотношения активированных клеток (CD23+) к примированным В-лимфоцитам (СD72⁺-клетки) в сравнении со здоровыми донорами [110,111].

Таким образом, для больных миокардитом характерно усиление функциональной активности как T-, так и B-клеточного звена иммунной системы, которая снижается по мере выздоровления больного или перехода заболевания в постмиокардитический кардиосклероз.

Данные об активации В-клеточного звена иммунитета обуславливают особое внимание, уделяемое антикардиальным антителам в патогенезе разных форм сердечно-сосудистой патологии, в том числе инфекционного генеза [268]. Еще в 1986 г: L. Wolfgram и соавт. показали, что инфицирование мышей миокардитовенными штаммами вирусов приводит к выработке в организме животных антител не только против антигенных детерминант вируса, но и антител против антигенов миокарда [299].

и врожденными кардитами [65]. Повышение уровня антикардиальных антител сопровождает развитие стресс-индуцированного ремоделирования миокарда у молодых спортсменов [41].

Иммунный ответ, направленный на ограничение репликации и элиминацию вируса в миокарде, может способствовать формированию патологических аутоиммунных реакций. Некоторые кардиальные белки, близкие по своей структуре к белкам мембран вирусов и бактерий, могут приобретать свойства аутоантигенов. Актин, миозин, другие белки цитоскелета и вгачренорецепторы начинают выступать в роле аутоантигенов, инициируя выработку специфических аутоантител [111,243]. В частности известны аАТ к в₁-адренергическим и мускариновым М₂- холинорецепторам, антитела к сарколемальному белку и тяжелым цепям миозина, митохондриальной АТФ/АДФ-транслоказе [246,251,289,296].

Повышение уровня антикардиальных аАТ может отмечаться как при воспалительных, так и при невоспалительных заболеваниях миокарда, причем эти аАТ могут выступать как в роли свидетелей патологического процесса, так и являться агрессорами [192,194,242].

Прямые кардиодепрессивные эффекты кардиальных антител в виде снижения сократительной способности удалось продемонстрировать и in vivo. В экспериментах на животных было показано, что иммунизация пептидом, соответствующим второй экстрацеллюлярной петле в₁- адренорецептора, вызывала сердечную недостаточность, подобную таковой при ДКМП [213,246,251]. Вторая экстрацеллюлярная петля в₁- адренорецептора высокоиммуногенна и является антигеном для рецепторов Т- и В-клеток, она принимает непосредственное участие в связывании специфического лиганда - норадреналина. В ряде работ показано, что удаление IgG аутоантител к в₁-адренорецепторам, приводит к улучшению сократительной способности миокарда, показателей гемодинамики и качества жизни пациентов с ДКМП [208,210,265].

Циркулирующие аутоантитела к в₁-адренорецепторам, являющиеся в₁- агонистами, могут вызывать уменьшение плотности в₁-адренорецепторов, что ведет к снижению сократительной способности миокарда [271]. Частота выявления аутоантител к в₁-адренорецепторам у больных с различными сердечно-сосудистыми заболеваниями варьирует от 30 до 95%, тогда как у здоровых лиц подобные аАТ определяются всего в 0 - 16% [106,226,265].

Изменения в иммунной системе наблюдаются и у пациентов с нарушением ритма сердца при органических заболеваниях и при так называемых идиопатических аритмиях. А. Baba и соавт.(1991) выявили, что у 23% пациентов с идиопатической мерцательной аритмией (МА) и у 40% больных с МА на фоне ДКМП определяются аутоантитела к мускариновым М2-холинорецепторам, что было достоверно выше, чем в группе контроля (8%) [185]. Это соответствует результатам Y. Fukuda и соавт. (2002), обследовавших пациентов с хронической формой МА и выявивших наличие у 29% из них антител к сердечному миозину и у 24% к М2- холинорецепторам. При этом уровень аутоантител к в₁-адренорецепторам у больных с МА не отличался от контрольной группы, однако отмечено наличие достоверной связи между присутствием у пациентов аутоантител к

в₁-адренорецепторам и изменением морфометрических показателей ЛЖ [214]. Р. Chiale и соавт. (1995) установили, что у пациентов с ДКМП, осложненной желудочковыми аритмиями (политопная желудочковая ЭС и желудочковая тахикардия) аутоантитела к в₁-адренорецепторам выявлялись значительно чаще, чем у больных с ДКМП без аритмии. Отмечено также, что содержание антител, взаимодействующих с функциональными эпитопами в₁- адренорецепторов у больных с ДКМП, осложненной желудочковыми аритмиями и нарушением проводимости, встречается значительно чаще, чем у пациентов с ДКМП без аритмии [197].

По мнению некоторых исследователей, идиопатические нарушения ритма сердца могут являться первым проявлением остро манифестирующего единого иммунопатологического процесса в сердце, в дальнейшем реализующегося как миокардит и ДКМП [25,214,304]. Однако НРС может являться маркером и вялотекущего воспалительного процесса в миокарде [107].

По данным М.С. Бекбосыновой (2008), частота выявления аутоантител к в₁-адренорецепторам (55%) у пациентов с идиопатическими желудочковыми и наджелудочковыми тахиаритмиями (ЖА и НЖТА) сопоставима со значениями этого показателя у больных с первичными заболеваниями миокарда (59% и выше). Это подтверждает роль аутоиммунного повреждения миокард в развитии НРС у лиц, не имеющих признаков органического заболевания сердечно-сосудистой системы [14].

В.А. Гусманов и соавт. (1998) выявили антитела к сарколемальному белку кардиомиоцитов у 30% пациентов с идиопатической желудочковой ЭС [39]. Maixent и соавт. (1998) обнаружили циркулирующие аутоантитела к тяжелой цепи миозина у больных параксизмальной мерцательной аритмией [247].

Е.Б. Полякова и М.А. Школьникова (2006) выяснили, что титр антител к проводящей системе сердца достоверно коррелировал с наличием сведений о внезапной смерти в семейном анамнезе, диаметром правого желудочка и степенью брадикардии у детей с СССУ высоких градаций [125,126].

Многочисленные работы А. Б. Полетаева (1995-2012) и других авторов показывают, что развитие любого заболевания на молекулярном уровне сопровождается нарушением синтеза и распада компонентов клеток органа, что приводит к изменению продукции органоспецифических аАТ, которые синтезируются в организме человека на протяжении всей жизни, начиная с внутриутробного периода в довольно узких количественных индивидуальных вариациях. Предполагается, что такие аАТ принимают участие в клиренсе организма от продуктов естественного катаболизма и участвуют в регуляции множества физиологических функций, а также могут являться маркером аутоиммунного процесса [53,118,119,263,268]. Так у 60% пациентов с сахарным диабетом I типа выявлено повышение уровня аАТ к инсулину, что свидетельствует об иммунопатологических изменениях в- клеток островков Лангерганса [139].

Изменения уровня аАТ могут являться прогностическим признаком развития того или иного заболевания и определять особенности его течения. Так, у новорожденных сочетанная гиперпродукции аАТ к нескольким типам почечных антигенов является прогностическим фактором риска развития пиелонефрита, а у пациентов с активно текущим пиелонефритом служит критерием оценки риска рецидивирования [92,93].

Участие аАТ в регуляции физиологических функций организма, показано на примере развития нарушений синаптических связей у пациентов с миастенией гравис, реализующихся в присутствии повышенного уровня аАТ к ацетилхолину [100].

Причастность аАТ к развитию патологических процессов продемонстрирована в скрининговых исследованиях А. Б. Полетаева и соавт. (1997,1998), выявивших изменение продукции аАТ к ДНК и в2-гликопротеину у беременных женщин с диагностированной фетоплацентарной недостаточностью, что позволяет применять определения уровня различных аАТ у женщин детородного возраста с целью прогнозирования вероятности рождения здорового ребенка [91,120,122].

Таким образом, изменение продукции различных типов органоспецифических аАТ является подтверждением участия различных патогенетических и патоморфологических механизмов в формировании и течении заболеваний различной локализации и отражает риск развития осложнений [100,139].

Известно, что пациенты с НРС могут представлять собой гетерогенную группу по характеру выработки аутоантител, зависящую от многих факторов. Так у детей с НРС на фоне ДСТ, отклонение уровня противоорганных антител от средних величин выявляется значительно чаще, чем у больных без признаков соединительнотканной неполноценности [66].

Нарушения нейрогенной регуляции сердечного ритма могут быть обусловлены дисфункцией и частичной незрелостью церебральных и периферических структур [20,166]. Согласно современным представлениям, в основе церебральной дисфункции могут лежать аутоиммунные нарушения в системе нейротрофических факторов (ФРН и другие белки), играющих существенную роль в эмбриофетогенезе. К таким белкам относится водорастворимый астроцитарный протеин S-100, глиальный фибриллярный кислый протеин (ГФКП) и мембранный белок нервных клеток из суперсемейства интегринов (МП-65) [119,120,122,225,287].

ФРН обеспечивает направленный рост и ветвление нервных окончаний, установления контактов между клетками в процессе эмбрионального и постнатального развития, а также поддержание жизнедеятельности зрелых нейронов [207,223,239,279].

Сравнительный анализ уровня иммунной реактивности здоровых детей и детей с жизнеугрожающими аритмиями (синдром Романо-Уорда - синдром удлиненного интервала QT, и синдром слабости синусового узла) по отношению к ФРН, S-100, ГФКП, МП-65 с использованием твердофазного иммуноферментного анализа выявил значительное число пациентов, иммунная реактивность сывороток которых выходила за ііредсеіы «нормы реакции» как в сторону гипо- так и гиперреактивности, наиболее выраженную по

отношению к мембранному антигену МП-65. Изменение продукции аутоантител класса IgG ко всем изученным антигенам нервной ткани в сыворотке крови детей с жизнеугрожающими аритмиями с достоверной гиперпродукцией аутоантител против глиального фибриллярного протеина и (ГФКП) и мембранного белка (МП-65) позволяет предположить вовлечённость

аутоиммунных реакций в патологические процессы формирования тяжелых нарушений ритма [69].

Следует учитывать, что повышение уровня аАТ в сыворотке крови далеко не всегда является причиной и признаком иммуновоспалительного процесса. Гиперпродукция аАТ той или иной органной специфичности может быть вторичной адаптивной (саногенной) реакцией иммунной системы, индуцируемой первичным поражением органа инфекционного, токсического или иного генеза. Такого рода вторичный подъем синтеза аАТ обеспечивает повышение эффективности клиренса пораженного органа от продуктов ускоренного апоптоза его элементов и стимулирует процессы регенерации [268].

При этом, как бы мы ни определяли роль аАТ в патогенезе различных заболеваний (свидетели, защитники, агрессоры), очевидно, что колебания уровней содержания аАТ являются маркером возникновения (или наличия) патологического, в том числе инфекционного процесса в органе. Об этом свидетельствуют имеющиеся в литературе данные о диагностическом, дифференциально-диагностическом, клинико-модифицирующем и прогностическом значении содержание органоспецифических аАТ у пациентов (в том числе детей) с различной патологией.

Таким образом, имеющиеся литературные данные указывают на то, что иммунологические нарушения, в том числе дисбаланс выработки аутоантител имеет большое значение в формировании сердечно-сосудистой патологии, в развитии и прогрессированиии нарушений ритма сердца и проводимости. Это обусловливает активное изучение спектра кардиоспецифических аутоантител у детей с аритмиями. Одной из

возможных причин аутоиммунных нарушений, приводящих к аномальной выработке аутоантител, является вирусная инфекция, в особенности имеющая способность к персистенции.