1.2 Современные представления о механизмах развития лучевых и химиолучевых повреждений слизистой оболочки полости рта

Изучению механизмов развития радиационных поражений слизистой оболочки полости рта при лучевом лечении онкологических больных уделяется большое внимание [229, 230, 294, 295, 298, 299, 300-303].

Различают ранние и поздние лучевые повреждения слизистой оболочки. К ранним лучевым повреждениям относят сухой и влажный эпителиит, а к поздним - атрофический эпителиит, лучевой фиброз и язвы слизистой оболочки. В язве слизистой оболочки преобладают процессы альтерации. Некротизированная корочка покрывает склерозированную строму, в которой выявляются редкие очаги круглоклеточной инфильтрации, расширенные мелкие сосуды, более крупные сосуды с утолщенными стенками и облитерированным или суженным просветом. Представляется, что на первый план в поражении слизистой оболочки выходит сосудистый фактор, то есть изменение проницаемости сосудов ведет к гипоксии и нарушению трофики облученных тканей с последующей структурной деградацией слизистой оболочки [23, 66, 94, 334].

Облучение оказывает локальное воздействие, однако биологические эффекты, инициируемые им, обнаруживаются также системно [26, 106]. Большое значение в развитии ранних лучевых реакций имеет нарушение белково-липидного, азотистого, в том числе и нуклеопротеидного обмена. Предполагается, что эти реакции являются результатом структурных изменений цитоплазмы [66, 334]. Характер лучевой реакции зависит от пролиферативных свойств облученных клеток.

В механизме развития поздних лучевых изменений основное значение имеет повреждение сосудов, что вызывает нарушение их проницаемости и микроциркуляции. Это приводит к плазматическому пропитыванию и фибриноидному некрозу стенок сосудов, обтурации их просветов и развитию гипоксии. Подобные изменения сопровождаются нарушением трофики, развитием дистрофических и деструктивных процессов в тканях с исходом в фиброз или лучевую язву в облученных участках.

Для нормальной жизнедеятельности организма необходимо устойчивое динамическое равновесие любой клеточной популяции, что поддерживается системами обновления клеток. В составе ткани, клетки в значительной степени зависимы друг от друга и от окружающей среды. Митотическая активность, степень дифференцировки, уровень и особенности метаболизма клеток определяют их взаимное влияние [70, 16, 17, 39]. Так, заживление раны происходит вследствие временного ускорения размножения оставшихся клеток, обеспечивающего рост ткани и замещение вызванных травмой тканевых утрат, после чего тип клеточного деления нормализуется. Клетки каждого типа имеют свою, характерную для них, продолжительность жизненного цикла, поэтому различаются темпами обновления. Среди радиационных синдромов большая скорость клеточного обновления отмечена у кроветворной и желудочно-кишечной систем [16, 17, 20, 21, 33].

Радиорезистентность злокачественных опухолей определяет необходимость применения высоких суммарных доз облучения. Вместе с тем, толерантность слизистых барьеров, как уже было отмечено, в 2 раза ниже толерантности кожи и составляет в среднем 30 Гр [300, 301]. Поэтому, на фоне лучевого лечения часто развиваются повреждения эпителия слизистых оболочек - радиомукозиты различной степени тяжести, которые являются частой причиной перерыва в курсе лучевой терапии. S. Sonis (1998) выделил четыре фазы развития поражений слизистой оболочки полости рта, возникающие на фоне лучевой терапии: 1) воспалительная или сосудистая; 2) эпителиальная; 3) язвенная или бактериальная; 4) стадия восстановления.

В настоящее время выделяют следующие клинические стадии лучевого эпителиита: 1) отек и гиперемия; 2) ороговение эпителия; 3) десквамация эпителия; 4) очаговый пленчатый радиоэпителиит; 5) сливной пленчатый радиоэпителиит; 6) эпителизация эрозий; 7) остаточные явления (отек, гиперемия) [33, 249]. Радиоэпителиит расценивается не как язвенный, а как эрозивный процесс. Наиболее радиочувствительным участком слизистой оболочки считается мягкое небо, а десна, твердое небо и спинка языка наиболее радиорезистентны [1, 33, 36, 249]. Существуют доказательства, что повреждения эндотелия и соединительной ткани предшествуют изменениям эпителия облученной слизистой оболочки полости рта [295].

Вынужденные перерывы, связанные с развитием радиомукозитов, снижают эффективность противоопухолевого лечения [96]. Из-за вынужденного прерывания лучевого лечения происходит репопуляция опухолевых клеток, формирование радиорезистентности опухоли и, следовательно, снижается ожидаемый эффект лечения [153]. Применение цитостатиков при одновременной химиолучевой терапии повышает риск воспаления слизистой оболочки при лучевой терапии и, как следствие, повышает стоимость нахождения пациента в стационаре [262].

Одним из основных проявлений токсичности лучевого и химиолучевого лечения местнораспространенного рака головы и шеи является оральный мукозит [297]. Термин «оральный мукозит» обозначает повреждение слизистой оболочки полости рта и наблюдается у пациентов с раком полости рта, получающих лучевую, химио- и/или химиолучевую терапию. Оральный мукозит характеризуется гиперемией и отеком слизистой, а также развитием изъязвлений и фибринового налета [230, 318].

Клинически лучевой оральный мукозит начинается с развития эритемы слизистой оболочки полости рта, которая затем часто прогрессирует до эрозии и язвы [301]. Язвы, как правило, покрыты белой фибринозной псевдомембраной. Поражения обычно заживают, примерно, в течение 2-4 недель после введения последней дозы стоматотоксичной химиотерапии или лучевой терапии.

Оральный мукозит, вызванный химиотерапией, как правило, ограничивается поверхностями полости рта с неороговевающим эпителием (т.е. боковой и вентральной поверхностями языка и слизистой мягкого неба) [230]. Язвы, как правило, возникают в течение двух недель после начала химио- или химиолучевой терапии.

Субъективно мукозит проявляется выраженным болевым синдромом и сухостью во рту, что приводит к нарушению жевания и глотания. Развитие данного состояния рассматривают как результат прямого воздействия облучения и химиопрепаратов на активно делящиеся клетки базального слоя слизистой [235]. Несмотря на то, что клинические проявления мукозита наиболее выражены в эпителиальном слое, подслизистая, эндотелий сосудов и соединительная ткань также играют активную роль в развитии процесса воспаления. Это обусловлено нарушениями микроциркуляции вследствие повреждения, опосредованных апоптозом эндотелиальных клеток, что имеет большое значение в развитии индуцированного излучением мукозита. Механизмы радиационно-индуцированного и вызванного химиотерапией мукозита, как считается, весьма похожи [303].

Необходимо отметить, что новые стратегии противоопухолевого лечения, включая индукционную химиотерапию, часто способствуют развитию орального мукозита и поэтому требуют целевой терапии осложнений химиолучевого лечения для уменьшения частоты воспаления слизистой оболочки и тяжести его течения [221]. Больные отмечают, что такие побочные эффекты, как мукозит, дисфагия и ксеростомия наиболее значительно влияют на их общее состояние (качество жизни) во время противоопухолевого химиолучевого лечения [320]. Общая частота мукозитов III-IV степени, по данным разных авторов, варьирует от 34 до 100% [250, 220]. Она, прежде всего, зависит от суммарно-очаговой дозы (СОД), режима фракционирования, использования химиотерапии, возраста и пола пациента (у более молодых пациентов и у женщин чаще развиваются тяжелые реакции), состояния полости рта [286].

Скорость возникновения и выраженность лучевого орального мукозита зависят от дозы лучевого воздействия [142]. Показано, что при облучении слизистой оболочки полости рта в еженедельных суммарных дозах 9,5-10 Гр можно определить общий риск воспаления слизистой оболочки у радиочувствительных пациентов [181].

Данные о заболеваемости оральным мукозитом в зависимости от мощности дозы лучевой терапии противоречивы [134, 331, 327]. Самая низкая частота мукозитов тяжелой степени (34%) отмечена у больных, получающих лучевую терапию в режиме обычного фракционирования [320]. В случае применения ускоренного фракционирования, комбинации лучевой и химиотерапии, сочетания лучевого лечения и радиомодификаторов количество мукозитов III-IV степени существенно возрастает, составляя по разным данным от 57 до 100% [175, 324]. Частота орального мукозита особенно высока у пациентов с первичными опухолями полости рта, носоглотки или ротоглотки; у больных, получавших химиолучевую терапию; у больных, получивших СОД облучения более 50 Гр; у пациентов, которые получали фракционную и гиперфракционную лучевую терапию [323].

Отдельные химиопрепараты, такие как антиметаболиты и алкилирующие агенты, вызывают наиболее высокую частоту и тяжесть орального мукозита [139]. В условиях радиационно-индуцированного орального мукозита клинически тяжесть воспаления слизистой оболочки полости рта прямо пропорциональна дозе облучения - суммарно-очаговой дозе (СОД). У большинства пациентов, которые получили более 50 Гр на слизистую оболочку полости рта, будет развиваться острый язвенный оральный мукозит [177]. С увеличением агрессивности режимов лучевой и химиотерапии важность мукозита, как фактора, лимитирующего токсичность лечения, возрастает, делая его коррекцию приоритетной задачей клинической онкологии [323].