1.1.3. Кислородно-перекисная концепция старения

охватывает достаточно широкий круг вопросов и аккумулирует в себе после критической оценки многие известные теории онто- и геронтогенеза. Некоторые из них, хотя и интересные для своего времени, признаны всё же неполноценными: их отличают односторонность и даже чрезмерная узость трактовки фактов, отсутствие выра-женного эволюционного подхода и указания главных природных факторов, производными которых являются все существенные возрастные изменения организма (Нагорный и др., 1963).

Из содержания п.1.1.1 и 1.1.2 уже видно, что к кислородно-перекисной модели старения наиболее близка свободнорадикальная теория Хармана (Harman, 1960, 1962), однако, несмотря на наличие у них многих общих моментов, они всё же различаются.

В последующие годы Харман (Harman, 1981, 1988, 1995) внес в свою теорию важное дополнение, указав на митохондрии, как на внутриклеточные орга-неллы, играющие большую роль в старении при их повреждении. Митохондрии наиболее подвержены воздействию кислородных радикалов, а повреждение их приводит к резкому возрастанию количества свободных радикалов в организме. Выделив первичное принципиально уязвимое звено, причастное, как и по нашей концепции, к запуску и поддержанию процесса старения, Харман, однако, не вышел на главный причинный фактор, предопределяющий этот процесс, и на его осмысление в аспекте биологической эволюции.

В нашем представлении, понятным уже по п.1.1.1 и 1.1.2, таким фактором является сама окружающая гипероксическая среда, токсическое действие её на живые организмы.

В пользу изложенных выше представлений можно привести и ряд других убедительных фактов, среди которых отметим, прежде всего, следующие. В институте цитологии и генетики СО РАН была создана линия крыс W/SSM с наследственной гиперпродукцией свободных радикалов. У животных этой ли-нии увеличена активность переносчика гексоз плазматической мембраны клеток. Главное же, в их тканях обнаружена сохраняющаяся на протяжении всей жизни повышенная способность генерировать радикалы ОН˙. С этой способностью авторы данной экспериментальной модели животных (Салганик и др., 1997) связывают преждевременное старение, повышенную частоту возникновения неоплазм и развитие других хронических болезней, низкую продолжительность жизни крыс линии W/SSM.

Линия мышей с ускоренным процессом старения (SAM) также рассматривается как удобная модель для изучения процесса старения, происходящего в результате повышенной продукции АФК в тканях. На животных линии SAM проанализированы повреждающее действие избыточного уровня АФК на ткани и использование природных антиоксидантов в качестве геропротекторов (Юне-ва и др., 2000). А по насекомым накоплен значительный экспериментальный материал, допускающий корректное обобщение в форме математической мо-дели старения этих беспозвоночных животных. Старение последних представ-лено как результат оксидативных повреждений, скорость которых определяется темпом потребления О2 и эффективностью антиоксидантной защиты (Ново-сельцев и др., 2000).

Свободнорадикальная теория старения имеет немало своих сторонников в научном мире. В России, например, активные исследования в этом направлении проводили Эмануэль (1982) и Обухова (1986) или же они совместно (Эмануэль, Обухова, 1983, 1984). В частности, Обухова (1986) обобщила известные факты о свободнорадикальном механизме процессов старения в виде прямых и косвенных критериев. В числе прямых – возрастные увеличение концентрации продуктов перекисного окисления в клетках и тканях, уменьшение активности антиоксидантных ферментов и содержания природных антиоксидантов (витамина Е, GSH и др.). В качестве косвенных критериев указаны увеличение продолжительности жизни и скорости пролиферации клеточных культур под влия-нием различных антиоксидантов, уменьшение содержания продуктов перекисного окисления в органах и клетках в присутствии различных геропротекторов. Примечательно, что эти «свободнорадикальные» критерии старения действительны не только для высших многоклеточных животных, но и для одиночных клеток простейших, в частности Stylonychia mytilus (Qiu et al., 1999).

Весьма содержательны публикации Садовниковой (1986, 1989) и обзоры ряда других исследователей (см. выше; Shinegaga et al, 1994; Luft, 1995 и др.).

Представляется возможным сейчас по-новому взглянуть и на давнюю «фагоцитарную» теорию старения Мечникова (1908) как на особую разновидность теории аутоинтоксикации (самоотравления). По этой теории (цит. по Нагорному и др., 1963) в старости во всех органах происходит гистологически подтверждаемое скопление макрофагов вокруг клеток «благородных» (специализированных) тканей и разрушение последних первыми. Усиление фагоцитарной активности объясняется тем, что в старости под влиянием самоотравления микробным ядом жизнестойкость благородных элементов постепенно ослабляется, они начинают разрушаться макрофагами и заменяться гипертрофированной соединительной тканью. При этом старение тканей происходит гетерохронно. С точки же зрения нашей концепции, роль и механизм участия макрофагов в старческом вырождении несколько иные.

Как известно, одним из эффективных способов устранения чужеродных веществ в организме является окислительная деструкция их с помощью различных АФК (О, ОН•, Н2О2), секретируемых макрофагами. В свете кислородно-перекисной концепции эта, казалось бы, полезная функция макрофагов имеет, по-видимому, и негативный эффект. Макрофаги нацелены в первую очередь на макромолекулы и дефектные клетки, подвергшиеся окислительной модификации в условиях нарастающей внутриклеточной гипероксии при старении. Однако макрофаговые АФК воздействуют и на пока ещё нормальные, неизменённые клетки, прежде всего находящиеся вблизи уже атакуемых макрофагами дефектных клеток. Подобная длительная и непрерывная «деятельность» макрофагов будет, очевидно, усиливать пероксидативный стресс в клетках и усугублять процесс старения тканей и организма, к запуску которого они не причастны. Похоже, здесь формируется замкнутая система постепенного самоускорения процессов деградации: макрофаги, пытаясь лизировать антигены и изменённые клетки, продуцируют АФК; последние повышают уровень пероксидации и ускоряют переход нормальных клеток в разряд стареющих; в ответ усиливается фагоцитарная активность, и так повторяется многократно с постепенно возрастающим коэффициентом усиления до выхода на некоторый предельный цикл.

Фагоцитарная теория старения позволяет, между прочим, понять причины возрастного повышения в плазме крови уровня фактора некроза опухолей α (TNF-α), который, как известно (см. п. 5.1.1), активно продуцируется стимулированными макрофагами. Например, факты высокого содержания TNF-α в плазме получены при обследовании 130 чел. в возрасте 81 года, но не людей 19-31 года, причём у первых чаще наблюдались клинические проявления атеросклероза (Bruunsgaard et al., 2000). Механизм связи этой возрастной патологии с повышением уровня TNF-α в плазме крови при старении пока неясен. Возможно, определённую роль здесь играют такие эффекты TNF-α, как индукция АФК в митохондриях (Goossens et al., 1995), активация PLA2 и липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты (Liochev, Fridovich, 1997), которые при избыточности могут создать патологическую ситуацию для клеток сосудистого эндотелия.

По мере старения организма в макрофагах, как и во всех других типах клеток, должен возрастать дисбаланс Δ (ПО – АО), ведущий к избыточному образованию свободных радикалов О2. Это характерное для старения состояние оксидативного стресса ответственно, по-видимому, за возрастное ослабление или утрату киллерной активности макрофагами (Wallace et al., 1995; Ferrandez et al., 1999). Последние, однако, могут продолжать участвовать в кислородно-перекисном механизме старения других клеток организма за счёт неферментативно продуцируемых АФК при окислительном стрессе. Интересно, что такая обратная зависимость сходных эффектов показана для полиморфноядерных лейкоцитов. У людей старше 60 лет отмечено повышение активности данных лейкоцитов в образовании свободных радикалов О2 и снижение их киллерной активности. Антиоксиданты же подавляли первый из этих эффектов и усили-вали второй (Chan et al., 1998).

Скорость развития процесса старения не может быть одинаковой для разных тканей хотя бы из-за их различного молекулярного состава и гистологи-ческого строения, и это должно, очевидно, отражаться на гетерохронности возрастных изменений в системах целостного организма.

Дисгармония между различными системами организма и самими звеньями внутри этих систем, между центром и периферией могут определяться также исходно разной у них степенью адаптивной антиоксидантной защиты и соответственно разными значениями дисбалансов DJ (ПО – АО), где переменный индекс ј = 1, 2, …, n - это условные порядковые номера различных тканей, органов, участков организма. Действительно, исследование в различных тканях крыс соотношения между величинами активности ферментов SOD, каталазы и GPX показало, что оно определяется тканевыми особенностями и отражает вклад каждого из них в антиоксидантную систему (Левадная и др., 1998). Величина DJ (ПО – АО) как объективное отражение внутреннего противоречия представляется одной из главных движущих сил процесса старения ј-ой ткани (органа, участка) организма, а интенсивность старения (Iст)J есть некоторая возрастающая функция преимущественно от указанного дисбаланса

(Iст)ј = f [Dј (ПО – АО)].

Таким образом, феномены дисгармонии и гетерохронности оказываются взаимосвязанными и взаимообусловливающими через различные тканевые показатели (Iст)ј: