В В Е Д Е Н И Е

Возникновение геронтологии и гериатрии — разделов медико-биологи-ческой науки, изучающих явления старения живых организмов и особенности болезней старческого организма, было отражением естественного стремления людей найти пути к долголетию.

Принципиальным остаётся вопрос о том, на каком уровне биологической организации первично возникает старение. Практически все теории геронтоге-неза в своих названиях отражают конкретный первичный объект старения на субклеточном, клеточном, органном уровне или функциональной системы. Реализацию же старения на уровне только целого организма отстаивают лишь отдельные исследователи. Аршавский (1995), в частности, утверждает, что «не субъединицы клетки – ее органеллы (ядро и митохондрии) – первично обуслов-ливают возникновение старения, а наоборот, разнообразные изменения, проис-ходящие в них, создаются благодаря тому, что организм как целостная система перестает осуществлять поисковую двигательную поведенческую активность».

Из общего количества взрослого населения планеты 100-летний рубеж жизни перешагивают очень немногие — порядка 150 тысяч человек.

Наиболее часто старению сопутствуют атеросклероз и инсулинонезависимый сахарный диабет с его многочисленными и опасными для жизни осложнениями, особенно микроангиопатиями в различных внутренних органах. Среди других видов возрастных патологий, нередко сопряженных с указанными двумя, отмечаются инфаркт миокарда, инсульт мозга, тромбозы, заболевания почек, слепота, гангрена нижних конечностей, повреждение нервов, старческое слабоумие, иммунные нарушения, пародонтоз, остеохондроз и многие другие. Имеются серьезные основания обсуждать эти недуги с позиций перекисных концепций (Воскресенский, 1986; Harman, 1988, 1995а; Владимиров и др., 1991). Последние же естественно рассматривать в совокупности со свободнорадикальной теорией старения организма, выдвинутой Харманом еще в 1956 г. Эта теория, как отмечает Пассватер (1998) после интервью с самим Харманом, в момент своего возникновения казалась для многих невероятной, но постепенно стала классикой и получила даже с развитием науки дальнейшее обоснование. В этом отношении привлекательны работы (Beckman, Ames, 1998 и др.), излагающие в обобщенном виде современные данные о связи теории с физиологическими процессами старения организма и развитием различных заболеваний в старческом возрасте. В данной монографии в таком же аспекте обсуждаются атеросклероз, сахарный диабет взрослых и болезнь Альцгеймера.

Глубокая связь существует и между процессами старения и канцерогенеза.

В работах, посвященных гериатрической онкологии (Kennedy, Cohen, 1996; Bennett, 2001), отмечается, что 60 % вновь зарегистрированных онкобольных составляют лица старше 60-65 лет, смертность же от рака в этом возрасте достигает почти 50 % общей смертности этого заболевания. По другим данным (De Pinho, 2000), частота рака у лиц в возрасте до 40 лет составляет менее 5 %, а в возрастной группе 60-79 лет эта частота повышается до 25-35 %. Такая связь говорит о том, что в основании старения и рака лежит общий патогенетический механизм. Иными словами, биологические процессы старения имеют прямое отношение к возникновению неоплазм, и понимание механизмов, задействован-ных в старении организма, в том числе на мышиных моделях укороченного старения (Анисимов, Алимова, 2001), должно оказать помощь при поиске путей к лечению рака. Были, однако, высказывания, хотя и единичные, о том, что представления, причинно связывающие злокачественные опухоли с процессом старения и рассматривающие их как простое следствие возрастных изменений, не имеют доказательств (Bennington,1986).

Феномен возрастного увеличения частоты рака изучался во многих работах с разных позиций.

Среди лиц, подвергшихся действию канцерогенных факторов, риск рака выше у тех, кто имел контакт в более позднем возрасте. Однако у очень старых людей частота рака снижена (Бенсон и др., 1996), а возникшие уже новообразования развиваются медленно (Zajicek, 1996). Гилберт (1996) попытался объяснить спонтанное возникновение рака и высокую вероятность его инду-цирования с возрастом повышением чувствительности стареющих клеток к детерминированным и случайным воздействиям, опираясь при этом на пред-ставление о временнoй реорганизации, основная черта которой – уменьшение степени взаимодействия между отдельными осцилляциями (ритмами). Он, в частности, полагает, что полное или частичное отделение ритма гликолиза от остальных ритмов может сильно влиять на эффективность и энергетические характеристики клетки, объяснить описанный ещё Варбургом (Warburg, 1930, 1957) аэробный гликолиз в раковых клетках.

Многочисленные данные свидетельствуют в пользу того, что первичными звеньями как процесса старения, так и канцерогенеза являются свободнорадикальные неферментативные реакции окисления. Косвенно это подтверждается давними еще фактами о выраженном геропротекторном и противоопухолевом эффекте различных антиоксидантов (Harman, 1984, 1988, 1995; Эмануэль, 1985 и др.). Полезной и перспективной представлялась гипотеза об участии супер-оксидного анион-радикала (супероксида) и других кислородных радикалов в регуляции деления, дифференцировки и старения клеток, а также в механизме канцерогенеза (Oberley et al., 1980; Burdon, 1992) и многих других патологий (Меньшикова, Зенков, 1997).

Живые организмы, приспосабливаясь к гипероксическим условиям земной атмосферы, смогли выработать соответствующие защитные механизмы и значительно снизить токсическое действие свободного кислорода и деструктивный эффект детерминируемых им процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) и других биологических молекул (Барабой и др., 1992). В этих процессах в соответствии с известной перекисной теорией окисления Баха молекула кис-лорода непосредственно включается в структуру окисляемого соединения, образуя органические перекиси и гидроперекиси. Существенной особеннос-тью реакций перекисного окисления является также их свободнорадикальный цепной характер.

Самым эффективным в норме антиоксидантным механизмом, поддерживающим парциальное давление кислорода (рО2) в клетке на низком уровне, представляется митохондриальное дыхание (Лю, Ефимов, 1976), где окис-ление субстрата происходит без присоединения к нему атома или молекулы кислорода. При низком внутриклеточном рО2, соответствующем физиологи-ческим условиям, протекание ПОЛ в ограниченных масштабах сопряжено с нормальными метаболическими процессами в клетке и выполнением им определенных полезных функций. В этих условиях катастрофические, разрушительные для клеток последствия исключены, если к тому же действуют и другие защитные линии антиоксидантной системы.

Действительно, в указанной ситуации дисбаланс ∆ (ПО – АО) между про-оксидантными (ПО) и антиоксидантными (АО) факторами существенно возрастает в сторону первых, приводя к недопустимому в норме повышению уровня токсических продуктов метаболизма и необратимым изменениям биологических структур. В зависимости от уровней этот дисбаланс условно подразделен на «специализированные» диапазоны, соответствующие в порядке их возрастания состояниям покоя (интерфазы), пролиферации (окислительного митогенеза) в норме, апоптоза А1, канцерогенеза, апоптоза А2 и окислительного цитолиза. Такая градация и кислородно-перекисный механизм апоптоза разных уровней представлены впервые как теоретически достаточно обоснованные (Лю, 2001). В настоящее время факты избыточного образования в клетках продуктов ПОЛ, дестабилизации ими важнейших молекулярных процессов и надмолекулярных образований при старении, многих болезнях старых людей, апоптозе нормальных и опухолевых клеток хорошо известны и продолжают интенсивно пополняться. Обсуждению и анализу этих материалов, интерпретации их в рамках излагаемой в данной книге концепции посвящены не только две первые основные ее главы, но и все последующие.

Названный выше принципиальный момент гипероксичности не нашел отра-жения в «митохондриальных» теории старения Хармана (Harman, 1981, 1986, 1988, 1995) и теории канцерогенеза (Wilkie et al., 1983; Seeger, 1985 и др.). Авторы их, выделив митохондрии в качестве первичного наиболее уязвимого звена, так и не указали тогда на главный эволюционно обусловленный причинный фактор, предопределяющий процессы старения и канцерогенеза. Правда, Харман (Harman, 1981, 1984) обсуждал возможную роль свободнорадикальных процессов не только в старении и канцерогенезе, но и в происхождении жизни на Земле и дальнейшей ее эволюции. Однако свободные радикалы и активация свободнорадикального окисления – не первопричина процесса старения и воз-растных патологий, а, скорее всего, как естественное следствие гипероксии способ реализации, «средство» осуществления этих изменений в качестве необходимых промежуточных их участников. Это представление развито нами при изложении кислородно-перекисной концепции старения (Лю, 2002). Как бы то ни было, свободнорадикальные исследования в биологии и медицине получают все более широкое развитие, что, в частности, находит отражение и в ито-гах соответствующих научных форумов. В числе таковых, имевших место в последние годы, можно назвать, например, Международную конференцию (Санкт-Петербург, 1999), посвященную роли свободнорадикальных процессов в онтогенезе и при старении, в патогенезе болезней человека и животных.

С позиций указанных представлений были системно проанализированы многочисленные факты канцерогенеза в различных ее аспектах, что, в конечном счете, привело к появлению общей концепции канцерогенеза, названной кислородно-перекисной (Лю, Шайхутдинов, 1991). Поскольку же направление и сами изменения при старении сходны с наблюдающимися при канцерогенезе, было разумно рассматривать их в составе единой кислородно-перекисной модели старения и канцерогенеза. Правильность такого подхода аргументируется множеством фактов, приведенных в данной монографии. С другой стороны, материалы многих исследователей о первичности митохондриальных сдвигов, по-являющихся по времени до других изменений при старении и канцерогенезе и подробно обсуждаемых нами в п.1.3 и 2.1, позволяют представлять эту достаточно аргументированную, на наш взгляд, концепцию как «митохондриаль-ную», или «патоэнергетическую». Фактически речь здесь идет об эпигенетическом механизме указанных процессов, т. е. о необязательности прямой модификации или поражения ядерной ДНК соответствующими агентами и факторами. Дискуссия по данному принципиальному вопросу далеко не окончена. В этой связи привлекательны обзоры работ по негенотоксическому химическому канцерогенезу (Klaunig et al., 2000) и действию генетической и эпигенетической составляющих в механизме канцерогенеза (Лихтенштейн, Киселева, 2001).

Таким образом, вопреки установившемуся мнению об устойчивой гипоксии в стареющих и активно растущих опухолевых клетках, через все разделы книги проходит главная идея: внутри клеток может устанавливаться несвойственная им в норме гипероксия – основной причинный фактор избыточного образования продуктов ПОЛ при старении и многих возрастных болезнях. Подобная ситуация может сложиться и в «принудительном» порядке – при культивировании клеток in vitro, при атаке стимулированных фагоцитов, способных секретировать высокоактивные прооксиданты. Указанное положение дает возможность по-новому трактовать давно известные факты из области геронтологии и возрастных патологий, в частности атеросклероза, сахарного диабета взрослых, болезни Альцгеймера и особенно раковых заболеваний, включая и некоторые «парадоксальные» феномены. Удается, например, объяснить (как очевидные или вполне логичные с позиций кислородно-перекисной концепции) факты спонтанной малигнизации клеток вне организма и канцерогенеза, индуциру-емого инородными телами, а также некоторые структурно-функциональные нарушения и расстройство обменов в опухолевом организме.

Можно надеяться, что эти и другие изложенные в книге подвижки в распознавании общих молекулярно-биологических механизмов старения и канцерогенеза, их физико-химических проявлений будут способствовать научным дискуссиям и некоторому прогрессу в этих областях. Пока же серьезных прорывов здесь не видно. Не единичны высказывания такого, например, характера: «Научные исследования по онкологии находятся в состоянии стагнации. Мультиплицируются отдельные детали исследований, которые находятся в пределах известного. Эти детали не способствуют новым обобщениям и осознанию безмерной темноты, которая нас окружает» (Root-Bernstein, 1992). «Современные достижения в биологии контрастируют с отсутствием революционных изменений в онкологии» (Schwartz, 1996). Подобные оценки, мало изменившиеся за последующие годы, соответствуют, по-видимому, и состоянию в геронтологии. Некоторое исключение составляет предложенная ранее (Olovnikov, 1973) и широко разрабатываемая в последнее десятилетие теория теломерного старения и иммортализации соматических клеток. Однако сам же автор ее недавно признал (Olovnikov, 2000), что в некоторых случаях старение клеток происходит без укорочения теломер и поэтому «необходима принципиально новая теория клеточного старения, которая будет включать в себя теломерную модель лишь как особый случай».

Очевидно, глубина, результативность и темпы изучения природы старения и опухолевого роста как биологических феноменов не могут быть удовлетворительными, если подходить к ним с позиций проблем чисто медико-биоло-гических. Серьезные успехи здесь будут определяться степенью «фундаментализации и кибернетизации» исследований, уровнем их проведения на основе системного и междисциплинарного подхода. Действительно, физико-химичес-кие процессы в клетках живого организма стали теперь объектом исследований не только биологов и медицинских работников, но и специалистов иных направлений – физиков, химиков, математиков, кибернетиков и др. В последние десятилетия эта тенденция все более усиливается в связи со стремлением ученых получить крупные результаты на стыке разных наук. Биокибернетиков, например, как специалистов в области управления в технике и живом, особенно привлекает онкологическая проблема, что вызвано желанием понять причины бесконтрольности процесса возникновения и размножения раковых клеток, а затем предложить конкретные пути перевода этих процессов из неуправляемого состояния в управляемое. В какой-то мере названные принципы и междисциплинарный подход были учтены при работе над материалами данной монографии. В целом же невероятная сложность указанных проблем сама по себе ограничивает возможности исследователей продвинуться к заветной цели – полной разгадке механизмов старения и канцерогенеза, и с этой неопределенностью придется считаться.