Современные представления об этиопатогенезе злокачественных новообразований яичников

Рак яичников - гетерогенное заболевание, как с точки зрения этиологии, так и с точки зрения клинических проявлений. В основе происхождения всех опухолей этой локализации лежат повреждения (мутации) генетического аппарата клеток, которые формируют повышенную чувствительность этих клеток к воздействиям экзогенных и эндогенных канцерогенных факторов.

Механизм происхождения опухолей был предсказан A.Knudson в 1971 году. Автор предложил гипотезу, известную в настоящее время как классическая теория двойного удара или двойной мутации, объясняющую механизм возникновения наследственных и спорадических форм

злокачественных новообразований. Суть гипотезы заключалась в том, что для возникновения опухоли требуется два события: мутации в клетках зародышевой линии (герминальная мутация) и мутация в соматической клетке (соматическая мутация). В свете этой гипотезы опухоли одной и той же локализации могут быть наследственными и спорадическими. При наследственной форме первое событие - герминальная мутация, происходит в половой клетке одного из родителей, которая формирует

предрасположенность будущего организма к возникновению опухоли. Однако для инициации малигнизации этого события еще недостаточно. Требуется вторая мутация в том же аллеле гомологичной хромосомы, но уже в соматической клетке (зиготе и т.д.). При спорадической (ненаследственной) форме должны возникнуть сразу две мутации в одной и той же соматической клетке. [Knudson A.G., 1976-1977]. Дальнейшие исследования полностью подтвердили гипотезу Кнудсона [Knudson AG., 1995].

В настоящее время концепция о генетической природе рака является общепризнанной.

развиваются из одной опухолевой клетки (то есть имеют моноклональное происхождение) вследствие накопления мутаций в специфических участках клеточной ДНК, приводящих к образованию дефектных белков [Maslov A.Y, Ganapa-thi S, Westerhof M, et al. 2013; Vijg J, Suh Y.,2013].

Прямым доказательством мутационной природы рака можно считать открытие протоонкогенов и генов-супрессоров, изменение структуры и

экспрессии которых за счет различных мутационных событий, в том числе и точковых мутаций, приводит к злокачественной трансформации. Открытие клеточных протоонкогенов впервые было осуществлено с помощью высокоонкогенных РНК-содержащих вирусов (ретровирусов), несущих в составе своего генома трансформирующие гены. С помощью молекулярнобиологических методов установлено, что ДНК нормальных клеток различных видов эукариот содержит последовательности, гомологичные вирусным онкогенам, которые получили название протоонкогенов. Превращение протоонкогенов в онкогены может происходить в результате мутации, кодирующей последовательности протоонкогена, что приводит к образованию измененного белкового продукта, или в результате повышения уровня экспрессии протоонкогена, вследствие чего в клетке увеличивается

количество белка. Протоонкогены, являясь нормальными клеточными генами, обладают высокой эволюционной консервативностью, что указывает на их участие в жизненно важных клеточных функциях [Huang S., 2013].

Антионкогены, или гены-супрессоры опухолей - это гены, наличие продукта которых препятствует образованию опухоли. Утрата функции этих генов вызывает неконтролируемую клеточную пролиферацию. Благодаря своему противоположному по отношению к онкогенам функциональному назначению они были названы антионкогенами или генами-супрессорами опухолевого роста. В отличие от онкогенов, мутантные аллели генов- супрессоров рецессивны. Отсутствие одного из них, при условии, что второй нормален, не приводит к снятию ингибирования образования опухоли. Опухоль развивается в результате мутации в обоих аллелях гена-супрессора.

Одним из значительных достижений молекулярно-генетических исследований ХХ века явилось открытие генов BRCA1-2 (Breast Сancer Associated gene), обусловливающих наследственное предрасположение к раку яичников и раку молочной железы. Ген BRCA1 был выделен в 1994 г. в области хромосомы 17q21. Спустя 2 года был клонирован второй ген - BRCA2 в области хромосомы 13q12. К настоящему времени получена существенная информация о структуре и функции этих генов. Установлено, что в норме они участвуют в контроле целостности генома. Потеря такой роли вследствие мутаций может быть ключевым событием, приводящим к хромосомной нестабильности и злокачественной трансформации клетки [Narod S.A. et al, 1991 Miki Y.A.,1994, Wooster R., 1995, Tavtigian S. V., Simard J., Rommens J. et al., 1996].

В настоящее время идентифицировано более 800 мутаций, обнаруживаемых во всех участках генов BRCA1 и BRCA 2. Выявлены популяционные особенности распространенности определенных мутаций. Большинство авторов пришли к заключению, что герминальные мутации в генах BRCA1 и BRCA2 обусловливают предрасположенность к раку молочной железы и яичников при двух наследственных синдромах: синдроме семейного рака молочной железы и синдроме семейного рака молочной железы и яичников [Акуленко,2005].

Кроме генов BRCA1 и BRCA2 существуют и другие гены, мутации в которых также участвуют в генезе этих новообразований. Выявлен ряд мутаций в генах, связанных с синдромом Lynch (hMLHl и hMLH2), которые в норме исправляют поломки ДНК. Определена группа мутаций в гене- супрессоре р53, играющих значительную роль при переходе аденомы в аденокарциному в тканях толстой кишки, яичников, молочной железы и легких. Этому гену в настоящее время отводится важная роль в индукции и прогрессии опухолевого роста рака этих локализаций. В норме ген-супрессор р53 участвует в регуляции клеточного апоптоза. Мутация в гене р53 регистрируются практически во всех видах опухолей [Welsh P.L., King M.C., 2001, Акуленко, 2005, Thompson D., 2001, Thompson D., Easton D., 2002].

Получены интересные данные о полиморфизме гена, кодирующего фермент цитохрома Р450с17а. Этот фермент в норме потенциирует действие ключевых катализаторов стероидогенеза, в частности, 17а-гидроксилазы и 17,20-лиазы. Он имеет два аллеля, один из которых обусловливает повышенную скорость процессов транскрипции. Гомозиготное носительство данного аллеля связано с более ранним наступлением менархе, усилением метаболизма стероидов и увеличением риска возникновения рака яичников и молочной железы. Вместе с тем, действие генов предрасположенности к раку в значительной мере находится под влиянием других генов - генов- модификаторов, поскольку канцерогенез является результатом

взаимодействия многих генов, в котором онкогенам и генам-супрессорам отводится главная роль. Другие гены играют роль модификаторов функций главных генов [Акуленко Л.В., 2005].

1.3.