Терапия инфекций

Монотерапия. Эмпирическая антибиотикотерапия направлена, прежде всего, на грамнегативные микроорганизмы, хотя спектр действия ряда совре­менных антибиотиков включает и кокковую флору.

Таблица 6.4. Группы риска по развитию инфекций

Комбинированная терапия инфекций. Синергизм, наблюдаемый при до­бавлении к бета-лактамным антибиотикам аминогликозидов (гентамицин, канамицин, амикацин), является обоснованием применения комбинирован­ной терапии двумя антибиотиками в различных сочетаниях.

том выбора в связи с отсутствием активности против P. aeruginosa.Описаны комбинации цефалоспоринов 3-го поколения и полусиитетических пени­циллинов. Однако подобный подход не может быть рекомендован в центрах, где определяется флора, продуцирующая бета-лактамазу (Serratia, Enterobacter, Citrobacter).Вместе с тем она не защищает больного от анаэробов и большин­ства грампозитивных микроорганизмов. В целом для признания эмпириче­ской монотерапии или комбинированной терапии эффективной процент успеха должен быть не меньше 70% в отношении грамнегативных микроор­ганизмов. В противном случае требуется пересмотр схемы терапии с учетом результатов бактериологических исследований.

Гликопептида (ванкомицин и др.) в лечении инфекций. Бета-лактамные антибиотики и аминогликозиды частично эффективны в отношении грам­позитивных штаммов, но не покрывают в полной мерс весь их спектр. В свя­зи с этим некоторые авторы предлагали добавлять в эмпирическую терапию гликопептиды (ванкомицин). В ряде клинических исследований было по­казано преимущество добавления ванкомицина в первую линию терапии. Но поскольку инфекция, вызываемая грампозитивиыми микроогранизмами, редко ведет к быстрому ухудшению состояния больного, хорошо отвечает на терапию и составляет лишь 5% всей инфекционной летальности больных в нейтропении, а также по причине высокой токсичности гликопептидов в на­стоящее время не может быть рекомендовано включение ванкомицина или тейкопланина в первую линию эмпирической терапии. Исключением служат ситуации, когда в клинике имеется необычно высокий процент инфекций, вызываемых метициллин-резистентными штаммами Staph, aureusи Str viridans, когда у больного первично развивается картина септического шока, имеет­ся ассоциированная с катетером гнойная инфекция, и сепсис возникает на фоне профилактического использования фторхинолонов или связан с эро­зивно-язвенным стоматитом после применения высоких доз цитарабина.

Причины неэффективности терапии инфекций. В одном из первых иссле­дований причин неэффективности терапии инфекции у онкогематологиче- ских больных, проведенных Институтом Dana Farber, США, выявлена прямая связь летальности с ранним развитием (менее 10 дней от начала XT) лихорад­ки при глубокой нейтропении, возрастом больных и появлением у них пнев­монии в первые две недели терапии. Летальность увеличивалась с 9 % в контр­ольной группе до 39 и 64% соответственно, если у пациента имелись 2 или 3 вышеназванных фактора одновременно (р 0,5 ? 10⁹/л через 48 ч после нормализации температуры тела. При сохранении тяжелой нейтропении, наличии гемодинамических нару­шений или тяжелого мукозита антибиотикотерапия должна продолжаться, по меньшей мере, 10-14 дней (не менее 5-7 дней после нормализации темпе­ратуры тела). C диагностической целью можно отменить антибиотики у ли­хорадящего больного со стабильным уровнем нейтрофилов >0,5 ? 10°/л в те­чение не менее 5 дней при отсутствии у него гемодинамических нарушений.

Противогрибковая терапия. До появления менее токсичных производных азола и эхинокандинов амфотерицин В долгое время оставался единствен­ным противогрибковым препаратом. Появление и внедрение в клиническую практику в последнее десятилетие новых антимикотиков, прежде всего из группы азолов и эхинокандинов, позволило несколько стабилизировать ситу­ацию и добиться повышения эффективности терапии инвазивных микозов.

В настоящее время обнадеживающие данные получены при анализе ре­зультатов использования флюконазола в качестве эмпирической терапии.

леблется от 56 до 75% для флюконазола против 46-66% для амфотерицина. Назначеі іие флюконазола у длительно лихорадящих больных, имеющих ней­тропению, у половины из них улучшает течение периода аплазии и самочув­ствие. Азольные противогрибковые препараты являются одними из наиболее часто используемых средств для лечения инвазивных грибковых инфек­ций, вызванных как Candida spp. (флуконазол), так и мицелиальными гриба­ми (итраконазол). Среди препаратов данной группы к категории «новых» ан- тимикотиков можно отнести триазолы II поколения: вориконазол (Вифенд®, Pfizer Inc.), равуконазол (Bristol-Myers Squibb), позаконазол (Ноксафил¹', MSD Pharmaciuticals) и альбаконазол (J. Uriach &Cla). Вориконазол и равуконазол являются дериватами флуконазола, а позаконазол и альбаконазол — произ­водными итраконазола. В последнее десятилетие накоплены данные о нара­стающей резистентности штаммов Candida spp. к азолам при их использова­нии в качестве эмпирической терапии у пациентов с длительной фебрильной нейтропенией. В таком случае препаратами выбора служат эхинокандины или липидные формы амфотерицина В.

Локальная инфекция, вызванная Candida spp., на слизистых вне аплазии кро­ветворения, хорошо поддается терапии нистатином, азолами или амфотери­цином В в ингаляциях, полосканиях или при приеме per os.Пациентам в со­стоянии аплазии с выраженным эрозивно-язвенным поражением слизистых показана системная терапия антимикотиками. Для лечения диссеминирован­ного, почечного и других висцеральных форм кандидоза препаратами выбора являются амфотерицин В в дозе 1,0 мг/кг/день или его липосомальные формы в дозе до 3-5 мг/кг/д, азолы в дозе 8-12 мг/кг/день или эхинокандины в дозе 50- "⁷O мг/м²/день. В ретроспективных и проспективных исследованиях эти пре­параты показали одинаковую эффективность как у больных с нейтропенией, гак и в случаях нормального гемопоэза, при использовании в максимальных терапевтических дозах (64 против 66% в ретроспективных и 71 против 73% в проспективных исследованиях).

Документированная инфекция, вызванная Aspergillus spp., также поддается терапии амфотерицином В или вориконазолом в течение не менее 14 дней. Новый препарат для лечения аспергиллеза — интраконазол, но его вариа­бельная биодоступность затрудняет точный расчет дозы. При наличии аспер- гиллем показано их хирургическое лечение.

Эхинокандины являются новым классом антимикотиков с отличным от других антимикотиков механизмом действия, связанным с блокадой синте­за 1,3-Ь-О-глюкана — важного структурного и функционального компонента клеточной стенки грибов. В связи с тем, что 1,3-Ь-0-глюкан отсутствует в ор­ганизме человека, эхинокандины обладают очень хорошей переносимостью с минимальным количеством нежелательных явлений. Спектр активности эхинокандинов включает Aspergillus spp. (в том числе резистентные к амфоте­рицину В), Candida spp. (включая резистентные к флуконазолу, вориконазолу,

итраконазолу и амфотерицину В), а также в отличие от других антимикоти- ков Pneumocystis jiroveci.Эхинокандины действуют на некоторые редкие мице­лиальные грибы, такие какAcremonium, Curvularia и Bipolaris spp. Эхинокандины не активны против Cryptococcus, Scedosporiumи Fusarium spp. У эхинокандинов отсутствует перекрестная резистентность с азолами и полиенами. В насто­ящее время эхинокандины представлены тремя препаратами: каспофунгин (Кансидас®, MSD Pharmaceuticals), микафунгин (Микамин”, Astellas Pharma) и анидулафунгин (Эраксис®, Pfizer).

Эхинокандины могут быть рекомендованы как для эмпирической тера­пии у пациентов с фебрильной нейтропенией, так и для терапии инвазив­ных форм первичной и резистентной к азолам кандидозной инфекции. В од­ном из проспективных многоцентровых исследований у 49 детей в возрасте от 3 мес. до 17 лет с инвазивным аспергиллезом (п =10) и инвазивным кан­дидозом (п =39) каспофунгин назначался в качестве первой (и = 32) и второй линии, при неэффективности предшествующей противогрибковой терапии или в связи с ее токсичностью (п= 17).

Геморрагический синдром. Аномалии свертывающей системы чаще встречаются при ОМЛ и значительно реже при ОЛЛ и других злокачествен­ных новообразованиях. У больных наблюдается гипофибриногенемия, уве­личение продуктов деградации фибрина, уменьшение С-протеина и анти­тромбина, удлинение протромбинового времени. Нарушения гемостаза носят комплексный характер и приводят к развитию синдрома ДВС.

Кровоизлияние в ЦНС или другие проявления тяжелого геморрагического синдрома обычно сопровождаются снижением АД, уровня гемоглобина, по­явлением спутанности сознания и очаговой симптоматики. Пациенту реко­мендована KT или MPT ЦНС в максимально короткие сроки. Спинномозговая пункция необязательна. Терапия заключается в трансфузиях тромбоцитов, факторов свертывания. При выраженном анемическом синдроме перелива­ется эритроцитарная масса из расчета 10 мл/кг веса больного. Параллельно проводится дегидратационная терапия.

Наиболее часто тяжелый геморрагический синдром встречается в процес­се проведения индукции у больных острым промиелоцитарным лейкозом (ОМЛ М3). Наиболее опасен в этом отношении микрогранулярный вариант ОМЛ (M3v), особенно сочетающийся с выраженным лейкоцитозом. До введе­ния в клиническую практику ATRA® геморрагический синдром был основ­ной причиной летальности в период проведения индукции. В проспектив­ном многоцентровым исследовании 1984-1987 гг. 37 из 268 больных с ОМЛ М3 (14%) погибли от кровотечения. Уже первые клинические исследования по применению ATRA® показали возможность достижения полной гематоло­гической ремиссии без выраженной гипоплазии костного мозга при умень­шении частоты и тяжести геморрагического синдрома. ATRA^uвлияет на тер­

минальную дифференцировку промиелоцитов. Количество прокоагулянтов, выделяемых бластами, резко снижается и не формируется ДВС-синдром. Применение ATRAⁿспособствовало снижению на 5-6% летальности от кро­вотечений при проведении индукции ремиссии. В настоящее время леталь­ность, связанная с геморрагическим синдромом, у больных ОМЛ М3, получа­ющих различные схемы XT в комбинации с ATRA®, колеблется от 2,4 до 6,5%. При терапии трансретиноидной кислотой примерно у 14% пациентов может возникать так называемый «синдром ATRA®», который характеризуется боля­ми в костях, мышцах, грудной клетке и за грудиной, полисерозитами, фор­мированием респираторного дистресс-синдрома взрослого типа и гипотен­зией. В лечении этого синдрома ведущую роль играют дексаметазон в дозе 0,5-1 мг/кг/сутки и инфузия кристаллоидов из расчета 2 000-2 500 мл/м².

Терапия геморрагического синдрома включает прежде всего адекватную поддержку донорскими тромбоцитами и факторами свертывания. Трансфу­зия донорских тромбоцитов позволила достоверно снизить частоту разви­тия угрожающих жизни кровотечений. К сожалению, в настоящее время не существует единого мнения по поводу уровня тромбоцитов, необходимого для профилактики и терапии геморрагического синдрома. Ранние исследо­вания свидетельствовали об увеличении риска кровоточивости у больных с уровнем тромбоцитов