Вакцинотерапия

Первые сообщения о противоопухолевых вакцинах опубликованы бо­лее ста лет назад William Coley, американским хирургом, который использо­вал экстракт синегнойной палочки для стимуляции противоопухолевого им­мунного ответа.

В последние десятилетия область иммуноонкологии быстро развивалась в значительной мере благодаря прогрессу, достигнутому в понимании молеку­

лярной основы злокачественных опухолей, наряду с успехами, которых уда­лось добиться при изучении распознавания чужеродных антигенов Т-лим- фоцитами, биохимических характеристик major histocompatibility complex (МНС), особенностей процессинга и презентации антигенов. Современная эра онкоиммунологии началась с открытия опухолевых антигенов и разра­ботки методов формирования специфического иммунного ответа против них. Этот подход лежит в основе создания противоопухолевых вакцин, с ко­торыми связаны перспективы существенного повышения эффективности противоопухолевой иммунотерапии.

Опухолевые антигены классифицируются на опухолеспецифические и опухолеассоциированные антигены. Опухолеспецифические антигены де­лят на три группы. Первая и вторая — это уникальные и общие мутантные ан­тигены, синтезирующиеся только в неопластических клетках и возникающие из-за изменения нормального белка в результате генных мутаций, трансло­каций, транскрипций, посттрансляционных нарушений. Третья — это виру­сные опухолевые антигены, появление которых связано с инфицированием вирусами при возникновении опухоли. Опухолеассоциированные антиге­ны также делятся на три группы. Первая группа — это дифференцировочные антигены, антигены соответствующей нормальной ткани, характерные для определенного этапа ее развития, экспрессия которых обычно повышается в опухолевых клетках, например эмбриоспецифические или онкофетальные антигены, в норме характерные для эмбрионального периода развития. Вто­рая группа — это гетероорганные антигены, нормальные клеточные антиге­ны, являющиеся специфичными для других тканей, не гомологичных опухо­левой.

Дифференцировочные антигены — это специфические антигены, эк­спрессирующиеся как в опухолевых, так и в нормальных клетках. Напри­мер, для меланомы характерна экспрессия такого антигена, как тирозиназа на протяжении всех стадий опухолевой прогрессии от меланоцитов до мела- номных клеток.

Раково-тестикулярные антигены (MAGE, BAGE и др.) выявляются в опухолях различных типов; в норме синтезируются в яичках в сперматогониях, сперма­тидах и сперматозоидах, а также выявлены в трофобласте и в незрелых герми­нальных (эмбриональных) клетках, в фетальных яичниках и плаценте.

Классическая концепция вакцин основана на иммунизации против ин­фекционных антигенов, что предотвращает заболевания генерацией гумо­рального иммунитета. Индивидуальная иммунизация против вирусных или бактериальных антигенов рассматривается как иммунизация против пато­генных организмов. Эта стратегия успешна для вирусов, так как ограниче­на количеством антигенов. Однако в случае большинства опухолей нет ог­

раничения в антигенах, которые могут быть мишенями иммунного ответа, что способствует направленности клинических подходов на индукцию си­стемного иммунного ответа с помощью вакцин, индуцируя антиген-специ- фический Т-клеточный ответ. Большинство опухолевых антигенов, узна­ваемых Т-клетками, еще не известны, но опухолевые клетки сами являются источником опухолевых антигенов. По этой причине большинство страте­гий, тестированных в клинике, основано на цельноклеточных вакцинах, ге­номодифицированных различными цитокинами. В будущем молекулярное определение опухолеспецифических антигенов, узнаваемых активирован­ными Т-клетками, будет способствовать развитию таргетно антиген-специ- фических противоопухолевых вакцин.

Многочисленные исследования как на лабораторных животных, так и у че­ловека показали, что иммунная система может распознавать, а в некоторых случаях и разрушать опухолевые клетки. Иммунная система подразделяется на два основных типа: опосредованный антителами гуморальный В-клеточный ответ, регулирующийся клетками-помощниками Thl, и опосредованный T- клеточный ответ, регулирующийся клетками-помощниками Th2. Т-клетки ре­агируют на фрагменты антигенов, связанные с интегральными мембранными протеидами, которые являются антигенами МНС, а В-клетки реагируют на ин­тактные растворимые антигены. В отторжении чужеродных трансплантатов и опухоли основную роль играет клеточно-опосредованный иммунитет, веду­щим компонентом которого являются Т-клетки. Т-лимфоциты могут узнавать опухолевые антигены только вместе с экспрессированными на клеточной по­верхности «своими» молекулами главного комплекса гистосовместимости - MHC/HLA. Молекулы MHC подразделяются на два основных класса — молекулы I класса, выполняющие функцию рецепторов для CD8⁺лимфоцитов, и молеку­лы II класса, выполняющие функцию рецепторов для CD4⁺-лимфоцитов. Фун­кции CD8- и СО4-лимфоцитов частично перекрываются. Клетки CD8⁺иногда называют цитотоксическими Т-лимфоцитами, так как они могут осуществ­лять прямой лизис клеток-мишеней, выделяя литические гранулы и цитокины. Цитотоксическую активность в некоторых случаях проявляют и CD4 -клетки, но их называют хелперными (клетки-помощники), поскольку они усиливают реакцию антител, активируя В-клетки, способствуют другим Т-клеточным ре­акциям, а также активируют иные эффекторные клетки.

Антиген представляют CD4⁺-лимфоцитам антиген-презентирующие клет­ки в комплексе с антигенами MHCII класса. К антиген-презентирующим клет­кам относятся моноциты, макрофаги, В-лимфоциты, клетки Лангерганса и дендритные клетки. Дендритные клетки являются редкими, происходят из стволовых костномозговых предшественников и образуют клеточную сеть, вовлеченную в иммунологический надзор, захват и презентацию антигенов.

Т-клетки человека, накапливающиеся в опухолевой массе, в некоторых случаях могут специфически лизирова ть аутологические опухолевые кле тки

in vitro.Т-клетки способны специфически секретировать ИЛ-2, интерферон- гамма, фактор, стимулирующий гранулоцитарно-макрафагальные колонии, а также пролиферировать в ответ на стимуляцию аутологичными опухолевы­ми клетками. Противоопухолевые Т-клетки могут быть выращены в большом количестве in vitro,а затем адаптивно перенесены человеку для успешного по­давления роста опухоли. C помощью методов молекулярного клонирования были идентифицированы опухолевые антигены, распознаваемые аутологич­ными Т-клетками человека. В совокупности все эти данные свидетельству­ют о возможности развития Т-клеточного иммунного ответа, направленного против аутологичной опухоли.

Вакцинотерапия — это метод, основанный на использовании любо­го антигена или комплекса антигенов для модуляции иммунного ответа. Цен­тральным событием в процессе Т-клеточной иммунной реакции против опухо­левых клеток является стимуляция распознавания Т-клеточными рецепторами антигенных детерминант, избирательно экспрессированных на опухолевых клетках.

К эффективным противоопухолевым вакцинам, предназначенным для широкого клинического применения, предъявляют определенные требова­ния. Они должны быть безопасны, нетоксичны, направлены против широко­го спектра опухолей одного и того же гистологического типа, содержать ан­тигены, стимулирующие защитные иммунные противоопухолевые реакции, сохранять свои свойства при воспроизводстве, быть стабильными при хра­нении и простыми в применении. Первый, и наиболее ответственный, этап в создании противоопухолевых вакцин состоит в подборе антигенов, которые будут использоваться при ее конструировании. Эти антигены должны обла­дать способностью стимулировать сильный иммунный ответ и быть экспрес­сированы на опухолевых клетках конкретного больного.

Поскольку опухолеассоциированные антигены слабы, важным аспектом конструкции вакцин является разработка способов повышения их активно­сти. Один из подходов в этом направлении — использование адъювантов.

Иммунные адъюванты — это вещества, которые усиливают иммунную ре­акцию на чужеродные или собственные опухолеассоциированные антиге­ны. Классическими считаются адъюванты бактериального происхождения, такие как бациллы Кальмета—Жерена и Carynebacterium parvum,вещества, вы­деленные из бактериальной стенки, компоненты скелета клеточной стен­ки бактерий, мурамил-дипептид, липид А, димеколат тригалазы, эндоток­син или синтетические компоненты. Эти вещества в качестве адъювантов стимулируют активную неспецифическую иммунную реакцию, как гумо­ральную, так и клеточную. Эти реакции считаются неспецифическими, по­скольку они не включают специфическое действие антигена или активацию опухолеспецифических Т-клеток, распознающих опухолеассоциирован­ные или опухолеспецифические антигены. Их эффекты опосредуются вто­ричными сигналами, источником которых являются цитокины и лимфоки-

ны, неспецифически активирующие общую иммунную реакцию организма путем стимуляции макрофагов, естественных киллеров и Т-клеток. К адъю­вантам также относят цитокины и факторы роста, которые обладают имму­номодулирующими свойствами и при введении в больших дозах усиливают противоопухолевые реакции. Это некоторые интерфероны и гемопоэтиче­ские факторы роста (ГМ-КСФ и Г-КСФ). Лишь немногие из них действуют как иммуномодуляторы — это бацилла Кальмета—Жерена при раке мочевого пу­зыря, интерферон-альфа при ХМЛ и волосатоклеточном лейкозе, левамизол в комбинации с 5-фторурацилом при раке толстой и прямой кишки. Большин­ство адъювантов действует лишь в комбинации с другими биотерапевтиче- скими препаратами.

Разработанные противоопухолевые вакцины и проведенные клинические исследования в мировой практике позволяют определять стратегические подходы создания и применения противоопухолевых вакцин.

Стратегия противоопухолевой вакцинотерапии основана на индукции ак­тивировать иммунный ответ против опухоли. В свою очередь противоопухо­левые вакцины неоднородны по происхождению, что имеет положительные и отрицательные стороны (табл. 5.2).

Вакцинотерапия рака началась с применения цельноклеточной вакци­ны. В первых исследованиях по активной специфической противоопухоле­вой терапии, проведенных на экспериментальных животных и на человеке в 70-е гг., в качестве иммуногена использовались исключительно цельные опу­холевые клетки. Аутологичные цельные опухолевые клетки имеют практи­чески все антигены, необходимые для создания вакцины. Однако терапевти-

ческий эффект при использовании цельноклеточных вакцин был редким и невоспроизводимым. Добавление микробных адъювантов повышало эффект цельноклеточных вакцин, например при меланоме до 10-20%. Цельнокле­точные вакцины чаще всего применялись при меланоме, немелкоклеточном раке легкого и аденокарциноме толстого кишечника. В последние годы инте­рес к цельноклеточным вакцинам снова возрос, поскольку благодаря мето­дам генной инженерии можно ввести в опухолевую клетку новые гены анти­генов или гены цитокинов, повышающие их иммуногенность.

Более привлекательный подход к конструированию противоопухолевых вакцин — изготовление их из чистых антигенов. В клинических исследова­ниях изучали вакцины, приготовленные из ганглиозидов, рекомбинантных белков, иммуногенных пептидов, углеводов муцина или антиидиотипиче- ских МКА. Основные преимущества этого подхода в том, что очищенные вак­цины легче характеризовать, воспроизводить, контролировать и регистриро­вать. Недостатком является сложность в подборе пациента для вакцинации.

Доклинические и клинические исследования противоопухолевых вакцин проводятся не только у взрослых, но и у детей, хотя этих исследований гора­здо меньше. Главной концепцией биотерапии является удаление резидуаль­ных опухолевых клеток посредством иммунной системы пациента, а также создание условий для более эффективного узнавания опухолевых антигенов, поэтому наиболее оптимальным считается применение вакцинации у детей с минимальной резидуальной болезнью. Описаны оптимистические резуль­таты при терапии нейробластомы, острого лейкоза.

Дендритная вакцина. Большой интерес представляют собой вакци­ны на основе дендритных клеток, идентифицированных как наиболее силь­ные профессиональные антиген-презентирующие клетки, нагруженные ли­затами, опухолевыделенной РНК, апоптотическими опухолевыми клетками. Дендритные клетки представляют лимфоцитам опухолеассоциированные антигены вместе с антигенами гистосовместимости. Современная техноло­гия позволяет получать большое количество функциональных дендритных клеток из периферической крови или костномозговых предшественников, культивируя их в течение недели в присутствии ИЛ-4, ГМ-КСФ и TNF-альфа и инкубируя их с опухолевым лизатом. Первые протоколы по клиническому ис­пытанию дендритных вакцин были выполнены при В-клеточной лимфоме, меланоме, раке предстательной железы, почечно-клеточной карциноме, гли­оме. В процессе вакцинации у большинства больных вырабатывался антиген- специфический иммунный ответ, и у 30% больных наблюдалась регрессия метастазов. Дендритные вакцины также довольно активно используются и в лечении злокачественных заболеваний детей. Caruso et al. Hjarnjak-Jankovic et al. показали, что дендритные клетки детей in vitroиндуцируют Т-клеточную пролиферацию и выработку гамма-интерферона in vitro. Geiger et al. также ис- пользовалидендритноклеточную стратегию для иммунотерапии детей. Мето­дом ELISpot было показано увелечение интерферона-у реактивных Т-клеток, что позволило предположить наличие специфического противоопухолевого

Таблица 5.2. Виды противоопухолевых вакцин

ответа. Sarkar and Nuchtern подтвердили эту гипотезу. В преклиническом ис­следовании, проведенном S. Jarnjar-Jankovic по поводу нейробластомы высо­кого риска с дендритными клетками, нагруженными апоптотическими опу­холевыми клетками или трансфицированными мРНК из клеточной линии нейробластомы HTBll SK-N-SH, также зафиксирован Т-клеточный ответ. Это обнадеживает и позволяет разрабатывать стратегию индивидуальной проти­вораковой вакцинотерапии в лечении нейробластомы. P. Hingorani, et al. раз­вивают иммунотерапию дендритными клетками у детей с саркомой. Dohnal Am et al. подтвердили безопасность и индукцию клеточного ответа при про­ведении клинических исследований терапии дендритными клетками.

Вакцинация дендритными клетками лимфом вызывает противоопухоле­вый иммунитет и является безопасным и эффективным методом. Timmerman et al. продемонстрировали на примере модели мышиной лимфомы, что вак­цинация дендритными клетками, пульсированными идиотипическим бел­ком + гемоцианин, индуцирует иммунитет лучше, чем нативные дендритные клетки, обработанные только идиотипическим компонентом. А исследова­ния терапии дендритными клетками, праймированными идиотипическим опухолевым белком, проведенные J.M. Timmerman et аі.на 35 пациентах с фол­ликулярной лимфомой, показали, что среди 18 пациентов с резидуальной опухолью во время вакцинации у 4 (22%) была регрессия, а 16 из 23 пациен­тов (70%) не имели опухолевой прогрессии с медианой в 43 мес. после XT

Генноинженерные вакцины — это способ лечения, при котором фун­кционирующий ген вводится в соматические клетки больного с целью ис­правления врожденных генетических нарушений или для придания клеткам новых биологических качеств, которые позволяют добиться благоприятного

терапевтического эффекта. C этой целью используются гены фактора некро­за опухоли, ИЛ-2, ИЛ-4, интерферона-гамма, гранулоцитарно-макрафагаль- ного колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ), антигенов гистосовме­стимости. Агент, который используется в качестве молекулярного носителя одного гена или комплекса генов и служит для переноса в реципиентные клетки, называется вектором. Вектор может представлять собой просто фрагмент ДНК, или РНК, или молекулы, включенные в липосомы или виру­сный вектор. Исследователи возлагают большие надежды на противоопухо­левые вакцины, модифицированные геном ГМ-КСФ. Преинкубация презен­тирующих клеток с ГМ-КСФ повышает экспрессию антигенов HLA II класса и костимулирующих молекул, усиливая противоопухолевый иммунитет. При проведении клинических исследований необходимо помнить о возможном размножении вводимых опухолевых клеток. Наиболее доступным и надеж­ным методом инактивации вакцины является облучение, которое позволи­ло бы сделать невозможным их деление, но при этом сохранить метаболиче­скую активность клетки в течение нескольких дней.

Идиотипическая вакцинация. Развитие противолимфомных вак­цин в большей степени фокусируется на клональных опухолевых иммуно­глобулинах. В ранних клинических исследованиях иммунизация клональ­ным опухолевым иммуноглобулином (идиотипом), экспрессируемым на злокачественной В-клетке, ассоциируется с индукцией опухолеспецифиче­ского клеточного и гуморального иммунитета, молекулярной ремиссией и пролонгированной безрецидивной выживаемостью. Подход, основанный на использовании клонально выделяемого иммуноглобулино-идиотипическо­го белка, имеет определенную эффективность. Вариабельные участки тяже­лой и легких цепей опухолевых иммуноглобулинов содержат детерминанты, названные идиотипами (Ид), представляющие уникальные опухолевоспе­цифические антигены и являющиеся идеальной мишенью для активной спе­цифической иммунотерапии. Идиотип, экспрессирумый на опухолевых клетках, отличается от идиотипа нормальных В-клеток. Таким образом, им­мунный ответ, вызванный идиотипической вакциной, селективно убивает опухолевые клетки, оставляя нормальные В-клетки. Идиотипические детер­минанты молекулы иммуноглобулина В-клеточного злокачественного обра­зования отвечают требованиям, предъявляемым к опухолеспецифическому антигену. Активная иммунизация может вызывать гуморальный и клеточный иммунный ответы против опухолевых клеток-носителей уникального идио­типа, а также, индуцируя поликлональный и направленный против множест­ва идиотипических детерминант молекулы ответ, может преодолеть пробле­му опухолевой гетерогенности.

Впервые эффективность идиотипической вакцины была показана Lynch и Eisen в 1970 г. Для усиления противоопухолевого иммунитета идиотипи­ческая вакцина конъюгирована с гемоцианином лимфы улитки (ГЛУ). Пер­вые пилотные исследования, проводимые Kwak et al. по изучению аутоло­гичной идиотипической вакцины, конъюгированной с ГЛУ у пациентов,

находившихся в полной клинической ремиссии после стандартной XT, вы­явили индукцию гуморального и клеточного идиотипически-специфиче- ского иммунного ответа, ассоциированного с увеличением безрецидивной выживаемости больных. Далее на экспериментальных моделях мышиной лимфомы Kwak et al. показали, что ГМ-КСФ, выступающий в роли адъюван­та, значительно увеличивает эффективность Ид-ГЛУ вакцинации, активируя CD4 и CD8 Т-клетки.

Клинические исследования М. Bendandi et al. идиотипической вакцины, конъюгированной с ГЛУ и ГМ-КСФ, показали, что у пациентов с минимальной резидуальной болезнью отмечается молекулярная ремиссия, а опухолеспе­цифические CD8G'-ιoιcτκH, индуцированные данным видом вакцины, спо­собны убивать опухолевые клетки.

Идиотипическая вакцинация безопасна и иммуногенна у пациентов с НХЛ. Иммунный ответ направлен против опухоли, но не против аутологич­ных нормальных В-клеток, поскольку идиотипическая детерминанта пред­положительно является действительно опухолеспецифическим антигеном. И гуморальный, и клеточный иммунные ответы связаны с клиническими от­ветами после идиотипической вакцинации. I и II фазы клинических иссле­дований идиотипической вакцины продемонстрировали лучшую выжи­ваемость по сравнению с традиционными методами лечения у пациентов с фолликулярной лимфомой. Индукция противоопухолевых Т-клеточных от­ветов на идиотипическую вакцинацию после истощения В-клеток, вызван­ного ритуксимабом, предполагает, что идиотипические вакцины могут ис­пользоваться после применения одного ритуксимаба или совместно с XT. Сочетание ритуксимаба с идиотипической вакциной обеспечивает отлич­ную комбинацию для лечения НХЛ. По сравнению с MKA вакцины предназ­начаются для различных антигенов опухоли и вызывают поликлональный противоопухолевый иммунитет в виде гуморального и клеточного ответа, минимизируя появление вариантов ускользания от иммунного надзора. Вви­ду того, что средний возраст пациентов с диагнозом фолликулярной лимфо­мы составляет 60 лет, развитие таких нетоксичных иммунотерапевтических подходов является перспективным методом лечения.

Интересное сочетание представляет собой введение вакцины и MKA (ри- туксимаб). Ритуксимаб вызывает удаление обоих нормальных и неопласти­ческих В-клеток, поэтому В-клеточный опосредованный ответ к идиоти­пической вакцине не похож на индукцию В-клеточного восстановления. Гуморальный и клеточный иммунитет могут содействовать эффективности Ид-вакцинации. Пилотные исследования Neelapu et al., проведенные на 26 па­циентах, получавших 5- месячные циклы ИД-ГЛУ + ГМ-КСФ вакцин после ин­дукции клинической ремиссии ритуксимабом и XT (EPOCH-R), показали эф­фективность сочетания данных препаратов.

Однако стратегия идиотипической вакцинации требует необходимости индивидуального создания белка для каждого пациента и ограничивается противоопухолевым ответом к единственному антигену. Поэтому разрабаты­

ваются и другие стратегические подходы. Наиболее интересными являются: 1) повышение антигенности и/или иммунногенности (ДНК-вакцинация, ли­посомальная вакцинация (легко воспроизводимы по сравнению с аутологич­ной идиотипической вакциной); вирусная вакцинация, вакцинация целыми опухолевыми клетками (способствуют развитию иммунитета против различ­ных групп антигенов, экспрессируемых на опухолевой клетке)); 2) увеличение антигенной презентации (дендритная вакцинация); 3) увеличение противоо­пухолевой Т-клеточной функции (эффекторной фазы).

Таргетная терапия в виде МКА, непосредственно воздействующих на ре­цептор злокачественной В-клетки, антиген CD20, представляет также доволь­но эффективное направление.

Стратегии повышения противоопухолевой активности. Основ­ной концепцией противоопухолевого иммунитета является Т-клеточный ответ. Однако несмотря на специфический ответ к опухолеассоциирован­ным антигенам, регрессия опухоли не наступает, что обусловлено сущест­вованием различных механизмов преодоления опухолью иммуннологи- ческого надзора. Важную роль в индукции как аутотолерантности, так и толерантности к злокачественным клеткам играет популяция регулятор­ных (супрессорных) CD4⁺Т-клеток. Регуляторные CD4⁺Т-клетки разделя­ются на супрессорные клетки CD25⁺ CD4⁺ Treg и регуляторные Т-клетки. Элиминация или инактивация CD25⁺ CD4⁺ Treg вызывает развитие тяжелых аутоиммунных заболеваний, а также приводит к усилению иммунного отве­та на аллоантигены и опухолевые клетки. В многочисленных эксперимен­тальных и клинических исследованиях установлено,что при большинстве злокачественных опухолей увеличивается популяция регуляторных Т-кле­ток до 12-41 %, сопровождая распространенную фазу заболевания. Особое значение исследование функции этой популяции клеток имеет при раз­личных видах иммунотерапии опухолей. Отсутствие эффективного опу­холеспецифического иммунного ответа связывают с дефицитом функции антиген-презентирующих клеток или толерантностью Т-клеток к ассоци­ированным с опухолью антигенам. С1)4⁺СТ)25⁺-клетки снижают эффектив­ность противоопухолевых цитотоксических Т-лимфоцитов, влияя в то же время на аутоиммунные реакции. Таким образом, удаление или нарушение активности Treg может приводить к торможению опухолевого роста. По­давление активности регуляторных Т-клеток и одновременная стимуляция противоопухолевых клеток-эффекторов является важным современным направлением в терапии рака.

Негативно влияют на Т-клеточные ответы такие структуры, как програм­мированная клеточная гибель (PD-I), B7-H1, В7-Н4. Понимание этих новых механизмов побудило нескольких исследователей выдвинуть гипотезу, что потенциал опухолевых вакцин может быть далее увеличен параллельным подавлением или блокированием периферических толерантных механиз­мов и/или супрессивных иммунорегуляторных путей. Эти данные позво­лили инициировать пилотные клинические испытания, в которых исполь­

зовали комбинацию иммунотерапевтических воздействий для лечения определенных опухолей, включая лимфому. Dannull et al. недавно продемон­стрировали, что опосредованный вакциной противоопухолевый иммуни­тет значительно возрастал у пациентов, больных раком почки, после депле- ции регуляторных Т-клеток при использовании Онтака (рекомбинантный конъюгант ИЛ-2 и токсина дифтерии и также одобренный для лечения кож­ных Т-клеточных лимфом) .

Использование вакцин — наиболее стандартный способ в активации им­мунной системы. Раскрытие молекулярной идентификации антигенов и механизмов опухолевого иммунитета способствует развитию различных направлений вакцинотерапии. Это могут быть вакцины аутологичной, ал­логенной природы; инженерные вакцины, экспрессирующие иммуностиму- ляторные цитокины (ИЛ-2, ИЛ-4, гранулоцитарно-стимулирующий фактор или стимулирующие молекулы (B7.1, В7.2) и др.). Главной целью является уве­личение СЭ8⁺-цитотоксических Т-лимфоцитов, способных убивать опухоле­вые клетки через опухолеассоциированные антигены, рестректированные по антигену гистосовместимости I класса (HLA-I класса) или праймирования CD4⁴хелперных Т-клеток, играющих ключевую роль в контроле иммунного ответа. В настоящее время проведены сотни клинических исследований, од­нако несмотря на колоссальные достижения, перед учеными стоят вопросы, касающиеся как подбора субстрата (вид вакцины, количество опухолевых ан­тигенов, антигенов гистосовместимости, трансфекция генами и др.) до ком­плексных вопросов проведения вакцинаций (совместно с XT, гормонотера­пией, хирургией и т. д.). Дальнейшее усовершенствование опухолевых вакцин, вероятно, также потребует нарушения иммунорегуляторых путей, которые модулируют величину и продолжительность иммунного ответа. Решение этих вопросов позволит наиболее эффективно подходить к лечению злока­чественных опухолевых заболеваний.