РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Общая выживаемость в 1–й группе риска при использовании схемы МОРР составила 98,4%, во 2–й - 91,5%, в 3–ей - 73,7% при бессобытийном течении 90,5%, 66,1% и 26,3% соответственно.

Рис. 10. Показатели бессобытийной выживаемости у пациентов 2-й группы

риска (Р=0,006 лог-ранк тест)

Рис. 11. Показатели бессобытийной выживаемости у пациентов 3-й группы риска (Р=0,0006 лог-ранк тест)

Результаты лечения в проспективных выборках оказались выше, чем в контрольной (особенно это касается цифр бессобытийной выживаемости), что позволяет отдавать предпочтение риск–адаптированной терапии, существенно снижающей цитостатические нагрузки, и это, надо полагать, приведет к уменьшению числа отдаленных последствий.

Несомненно, увеличение числа наблюдений внесет определенные коррективы в лечебную тактику, которые в первую очередь коснутся 3 группы риска, где ряд больных нуждается в ранней эскалации терапии (BEACOPP, высокодозная полихимиотерапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток).

Протокол СПбЛХ-05 представляет собой оригинальную риск-адаптированную программу, преимуществами которой, на наш взгляд, являются:

- использование схемы VBVP, не содержащей алкилирующих препаратов и антрациклиновых антибиотиков;

- снижение кумулятивных доз алкилирующих препаратов и антрациклинов у больных 2-й и 3-й групп риска благодаря альтернации схем полихимиотерапии (VBVP/ABVD), при этом кумулятивные дозы дакарбазина и доксорубицина у больных во 2-й группе риска составляют 750 мг/м² и 80 мг/м² соответственно, в 3-й – 1125 мг/м² и 150 мг/м² соответственно (в протоколе DAL-HD дозы дакарбазина, циклофосфамида и доксорубицина во 2-й группе риска составляют 5600 мг/м², 1000 мг/м² и 160 мг/м² соответственно, в 3-й – 8400 мг/м², 2000 мг/м² и 160 мг/м² соответственно); кроме того, следует отметить, что из алкилирующих препаратов в протоколе СПбЛХ-05 применяется только дакарбазин;

- использование для стратификации на группы риска прогностического индекса, включающего 6 неблагоприятных признаков: возраст более 10 лет, IV стадию заболевания, размеры конгломерата более 5 см и/или МТИ более 0,33, число пораженных зон более 4–х, симптомы интоксикации и биологическую активность процесса; при этом изменяется распределение больных по группам риска, удельный вес пациентов в группе высокого риска уменьшается до 12%, и основная масса детей попадает в группы со сниженными лечебными нагрузками.

Рецидивы и рефрактерные формы лимфомы Ходжкина. Понятие «рефрактерное заболевание» включает в себя:

1. Прогрессию во время лечения (т.е. появление новых очагов поражения или увеличение более, чем на 25%, ранее имевшихся);

2. Резидуальную опухоль после лечения, сохраняющую витальные клетки, выявленные при морфологическом исследовании.

Рецидив – появление очагов поражения после достижения в процессе лечения полной ремиссии.

По времени возникновения рецидивы делятся на ранние и поздние. В группу ранних рецидивов включаются случаи возобновления заболевания в первые 12 мес. полной ремиссии. Рецидивы, возникающие после 12-месячной полной ремиссии, считаются поздними.

Кроме того, различают:

- рецидив истинный (возникновение опухолевого процесса только в первоначально пораженных лимфатических зонах и/или паренхиматозных органах);

- рецидив - распространение (появление новых опухолевых очагов только в ранее не вовлеченных в процесс лимфатических узлах и/или лимфатических органах и тканях);

- рецидив - диссеминация (поражение любых нелимфатических органов и тканей, в т.ч. костного мозга).

На практике при рецидиве заболевания могут быть различные сочетания этих поражений.

Независимо от сроков возникновения рецидивов (ранние, поздние) они различаются и по характеру поражения. Как правило, выделяется две группы:

1. В пределах лимфатической системы (70-80%)

2. Экстранодальные и паренхиматозные поражения (20-30%)

В целом, у 156 из 591 больных (26,4%) были диагностированы рецидивы заболевания, при этом 64 из них (41%) были ранними, а 92 (59%) – поздними.

Пятилетняя выживаемость (рис. 12) для всей группы больных с рецидивами составила 66,3% (SE 4%), 10-летняя – 40,6% (SE 5%).

На рис. 13 представлены сведения о распределении больных в зависимости от длительности первой ремиссии.

Рис.

Рис. 13. Распределение больных в зависимости от длительности первой ремиссии

Как видно на рис. 13, у 66% пациентов (103 больных) рецидивы диагностировались в первые 2 года наблюдения, при этом у 24 больных (15,4%) рецидивы были выявлены в первом полугодии, у 40 (25,6%) – во втором полугодии, у 21 (13,5%) – в сроки от 13 до 18 месяцев и у 18 детей (11,5%) – в сроки от 19 до 24 месяцев. После 2-летней полной ремиссии рецидивы были диагностированы у трети больных (53 случая или 34%).

В табл. 9 приведены сведения о частоте ранних и поздних рецидивов в зависимости от применявшегося метода лечения.

Таблица 9

Общая характеристика рецидивов

В группе пациентов, получивших только лекарственное лечение, число рецидивов было наибольшим (46 больных или 93,9%). После ЛТ рецидивы диагностированы у трети больных (39 или 34,2%), а после комбинированной терапии выявлялись значительно реже (71 или 16,6%). Т.о., с внедрением комбинированных методов лечения частота рецидивов заметно снизилась.

При монотерапии (ЛТ или ПХТ) ранние и поздние рецидивы диагностировались приблизительно с одинаковой частотой, а после комбинированного лечения в два раза чаще выявлялись поздние рецидивы (11,7% vs. 4,9%).

Частота возникновения рецидивов в зависимости от сроков наблюдения представлена в табл.

Таблица 10

Зависимость длительности первичной ремиссии от вида терапии

Общая выживаемость зависела от срока наступления рецидива и оказалась выше при поздних рецидивах (рис. 14): если 5-летняя выживаемость при ранних рецидивах составила 60,1% (SE 7%), а 10-летняя – 40,2% (SE 7%), то при поздних рецидивах - 72% (SE 6%) и 53,2% (SE 8%) соответственно.

Рис. 14. Общая выживаемость пациентов с ранними и поздними рецидивами (Р=0,31 лог-ранк тест)

Сведения о 10-летней общей выживаемости в зависимости от срока наступления рецидива представлены в табл. 11. При оценке показателей 10-летней выживаемости выяснилось, что самые низкие цифры (20%) наблюдались у больных с рецидивами, возникшими в первые 6 месяцев по окончании терапии, а наиболее высокие (74,2%) - при рецидивах, диагностированных после 2-х лет наблюдения. Выживаемость в остальных группах (7-12 мес., 13-18 мес., 19-24 мес.) была приблизительно одинаковой и составляла около 50%. В связи с этими данными, по-видимому, целесообразно выделение ранних (0-6 мес.), «промежуточных» (7-24 мес.) и поздних (более 24 мес.) форм рецидивов.

Таблица 11

Показатели 10-летней выживаемости в зависимости от срока возникновения рецидива

Частота рецидивов в зависимости от их характера представлена на рис. 15. Истинный рецидив выявлен у 6 больных (15,4%) после ЛТ, у 4 (8,7%) после ПХТ и у 13 пациентов (18,3%) после комбинированного лечения. Рецидивы-распространения диагностировались несколько реже после комбинированного лечения (у 27 детей или 69,2% после ЛТ, у 32 или 69,6% после ПХТ и у 39 больных или 54,9% после комбинированного лечения). Сочетание истинного рецидива и рецидива-распространения отмечалось сравнительно редко: ни одного случая после ЛТ, у одного больного (2,2%) после ПХТ и у 3 пациентов (4,2%) после комбинированного лечения. Частота рецидива-диссеминации в обсуждаемых группах оказалась практически одинаковой: 6 больных (15,4%) после ЛТ, 9 (19,6%) после ПХТ и 16 детей (22,5%) после ПХТ+ЛТ.

Рис. 15. Частота рецидивов в зависимости от их характера

Цифры выживаемости зависели от характера рецидива. При истинных рецидивах 5- и 10-летняя выживаемость составила 73,1% (SE 11%) и 35,4% (SE 10%), при рецидиве-распространении – 67,9% (SE 6%) и 45,6% (SE 7%) соответственно и при рецидиве-диссеминации – 40,9% (SE 9%) и 17,4% (SE 8%) соответственно (рис. 16). Наблюдающиеся различия в отдаленных результатах, по-видимому, обусловлены различными путями распространения: при истинном рецидиве и рецидиве-распространении – это лимфогенный путь, при рецидиве-диссеминации – гематогенный.

Рис. 16. Выживаемость больных (n=156) с различными видами рецидивов (Р=0,00224 лог-ранк тест)

В связи с малым числом наблюдений сочетанных рецидивов (истинный + рецидив-распространение – всего 4 случая) кривые выживаемости их не приводятся

В табл. 12 показана структура рецидивов в контрольной и проспективной группах. В группе «МОРР» и «DAL-HD» преобладали рецидивы-распространения (14,8% и 8,2% соответственно), в то время как в группе «СПбЛХ-05» - рецидивы-диссеминации (8,8% больных). Ретроспективный анализ показал, что у больных с рецидивами группы «СПбЛХ-05» были допущены отклонения в диагностическом и лечебном алгоритмах, что, надо полагать, послужило поводом для ошибочной стратификации на группы риска и проведению неадекватного объема терапии.

Таблица 12

Структура рецидивов в контрольной и проспективной группах

* - число полных ремиссий после завершения лечебных программ

В группе «МОРР» ПХТ в большинстве наблюдений сочеталась с консолидирующим облучением вовлеченных и смежных лимфатических узлов, причем СОД в отдельных случаях достигала 40 Гр. Несмотря на это, число рецидивов-распространений в этой группе больных составило 14,8%. Число рецидивов-распространений в группе пациентов, получивших риск-адаптированные программы, составило 8,2% в группе «DAL-HD» и 3,5% в группе «СПбЛХ-05», что подтверждает международное мнение о том, что при достаточной регрессии опухоли размеры полей и суммарные очаговые дозы ЛТ могут быть уменьшены.

Четверо детей с рецидивами после программного лечения DAL-HD принадлежали к 1-й группе риска, 3 пациента – ко 2-й группе и 4 – к 3-ей группе. Основная доля детей с рецидивами, закончивших программу СПбЛХ-05, относилась к 3-й группе риска (7 больных или 77,8%), по одному пациенту было из 1-й и 2-й групп риска.

Сто сорок два ребенка (91%) из 156 получили полихимиотерапию 2-3 линий, у 14 детей (9%) с повторными рецидивами проведена высокодозная полихимиотерапия с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (табл. 13). При первичном обследовании этих больных с I-II стадиями было 5 (35,7%), с III-IV стадиями – 9 (64,3%) из 14 пациентов. Общие симптомы при первичном стадировании выявлены у 8 детей (57,1%), биологическая активность – у 12 (85,7%). Длительность ремиссии составила 1 - 60 мес. (в среднем 10 мес.). Перед высокодозной полихимиотерапией у всех детей диагностирована IV стадия заболевания. После проведения трансплантационных мероприятий из 14 живы 6 больных (42,9%).

Таблица 13

Результаты высокодозной полихимиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток

Используя опыт клиники и литературные сведения, нами были определены факторы прогноза, неблагоприятно сказывающиеся на лечении первого рецидива и, соответственно, становлении повторной ремиссии:

1) ранние рецидивы;

2) вовлечение в процесс экстранодальных тканей и паренхиматозных органов;

3) анемии, сопровождающие рецидив заболевания;

4) наличие при рецидиве симптомов интоксикации и/или биологической активности процесса.

Был разработан алгоритм лечебной тактики при рецидивах и рефрактерных формах лимфомы Ходжкина у детей (схема 5).

(-)

(-)

Схема 5. Лечебный алгоритм резистентных форм ЛХ

- без эффекта (стабилизация или прогрессирование на фоне лечения).

Поздние рецидивы - 0 - отсутствие неблагоприятных прогностических факторов, сопровождающих рецидив.

Поздние рецидивы – 1 - наличие одного и более неблагоприятных для становления второй ремиссии факторов.

ВД ПХТ с ТКМ/ПСК – высокодозная полихимиотерапия с трансплантацией костного мозга и/или периферических стволовых клеток

* - при возникновении рецидива в первые 6 мес. после завершения лечебной программы следует решить вопрос о ВД ПХТ с ТКМ/ПСК

Вторые опухоли. В группе «МОРР» диагностировано 8 вторых злокачественных опухолей (5,7%), в группе «DAL-HD» - 3 случая (3,6%). Диагностированный после завершения лечебной программы СПбЛХ-05 острый лимфобластный лейкоз у больного 8 лет при обследовании гематологами ДГБ №1 идентифицирован как первичный (синхронная первично-множественная неоплазия).

Перспективы для оптимизации протокола СПбЛХ-05.

Прогностическая модель. В 2006 г. в отделении был предпринят еще один анализ факторов, неблагоприятно сказывающихся на прогнозе заболевания (Колыгин Б.А., Анишкин М.Ю). В исследование были включены первичные больные всех стадий, леченные с использованием разных методов. В результате многофакторного анализа с использованием модели Cox'а выявлены 6 признаков, ухудшающих показатели выживаемости: возраст больного 11 лет и старше, размер конгломерата пораженных лимфатических узлов 5 см и более, наличие общих симптомов, гистологический вариант лимфоцитарного истощения, IVB стадия и/или экстранодальные поражения (Е) при I-III стадиях, наличие биологической активности процесса. Применение данной прогностической модели позволит увеличить число больных в группах низкого и среднего риска, что существенно снизит риск «перелечивания» пациентов.

Предложения по формированию биологической стадии. В отделении предпринят анализ прогностического значения лабораторных показателей. В результате многофакторного анализа выяснено, что лишь 3 из 7 признаков (анемия, значение СОЭ и уровень альбуминов) имеют самостоятельное влияние на прогноз, более выраженное для СОЭ (относительный риск составляет 2,52). Эти данные планируется использовать в новых версиях протокола.

Редукция доз цитостатиков. У некоторых больных в связи с развитием интеркуррентных заболеваний или по причине осложнений приходилось увеличивать интервалы между циклами, что обусловило снижение дозно-временной интенсивности как отдельных цитостатиков, так и схемы в целом. Однако это обстоятельство существенно не отразилось на показателях выживаемости, и снижение дозно-временной интенсивности схемы до 75% не ухудшило 5-летние результаты. В связи с этим обстоятельством следующим шагом, вероятно, будет редукция разовой дозы блеомицина в схеме ABVD до 5 мг/м² (суммарно 10 мг/м² за курс) и, возможно, уменьшение числа циклов ПХТ во 2–й группе риска (сроки наблюдения за больными еще недостаточны, чтобы быть уверенным в стабильности наблюдающейся у них полной ремиссии).

Использование функциональных методов диагностики. В последние годы большое внимание уделяется вопросам использования функциональных методов диагностики (ПЭТ, сцинтиграфия с ⁶⁷Ga) в прогнозировании течения ЛХ и оценке эффективности проводимой терапии. Данные ПЭТ позволяют планировать объем лучевой терапии, давая возможность сократить площадь радиационных полей до облучения только резидуальных очагов.

Использование международного прогностического индекса для стратификации больных 3 группы риска. Различия в цифрах безрецидивной и бессобытийной выживаемости у больных 3 группы риска протоколов DAL-HD и СПбЛХ-05 в 5-15% дают основания для пересмотра режимов терапии в этой группе. Стратификация больных 3 группы риска на подгруппы согласно International Prognostic Score (IPS) позволяет выделить группу (с IPS 3 и более), для терапии которой необходимо использовать эскалированные дозы цитостатиков и в обязательном порядке планировать проведение высокодозной полихимиотерапии с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.