МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
С 1968 по 2008 гг. в отделении получил лечение 591 больной с лимфомой Ходжкина. Всех пациентов условно можно разделить на ретроспективную («историческую») и проспективную группы.
Ретроспективная группа включала больных, получивших лечение до 1987 года. Лечение детей проспективной группы проводилось по риск-адаптированным программам. Общая характеристика материала представлена в табл. 1. Возраст больных колебался от 2 до 18 лет (средний возраст 9 лет). У всех пациентов имелась гистологическая верификация диагноза. Вариант лимфоцитарного преобладания выявлен у 155 больных (26,2%), нодулярного склероза – у 208 (35,2%), смешанноклеточный тип – у 177 (29,9%) и лимфоцитарное истощение – у 30 детей (5,1%). Мальчиков было 410 (69,4%), девочек - 181 (30,6%); соотношение по полу составило 2,3 : 1.
Чаще диагностировались III-IV стадии заболевания (376 детей или 63,6%), реже - I-II стадии (215 или 36,4%). Общие симптомы сопровождали болезнь в 275 случаях (46,5%), биологическая активность – в 322 наблюдениях (54,5%).
В 311 случаях (52,6%) число зон поражения составило 4 и более; размер конгломерата более 5 см выявлен у 370 детей (62,6%).
Таблица 1
Характеристика больных с лимфомой Ходжкина, включенных в исследование
| Клинические признаки | Период, число больных | Всего | Р |
| Лучевой метод лечения (n=114) | Комбинированное лечение (n=334) | Риск-адаптированная терапия (n=143) |
| 1 | 2 | 3 |
| Пол мальчики девочки | 87 (76,3%) 27 (23,7%) | 244 (73,1%) 90 (26,9%) | 79 (55,2%) 64 (44,8%) | 410 (69,4%) 181 (30,6%) | Р2,3=0,04, Р1,3=0,02* Р>0,4** |
| Возраст 9 лет и младше 10 лет и старше | 68 (59,6%) 46 (40,4%) | 194 (58,1%) 140 (41,9%) | 56 (39,2%) 87 (60,8%) | 318 (53,8%) 273 (46,2%) | Р>0,1** Р2,3=0,06* |
| Стадия I II III IV | 20 (17,5%) 37 (32,5%) 52 (45,6%) 5 (4,4%) | 27 (8,1%) 67 (20,1%) 194 (58,1%) 46 (13,7%) | 7 (4,9%) 57 (39,9%) 56 (39,2%) 23 (16,1%) | 54 (9,1%) 161 (27,2%) 302 (51,2%) 74 (12,5%) | Р>0,7** Р>0,2** Р>0,1** Р>0,8** |
| Общие симптомы А В | 89 (78,1%) 25 (21,9%) | 180 (53,9%) 154 (46,1%) | 47 (32,9%) 96 (67,1%) | 316 (53,5%) 275 (46,5%) | Р1,2=0,0009, Р1,3=0,0002* Р2,3=0,018, Р1,3=0,015* |
| Биологическая стадия*** a b | 72 (63,2%) 42 (36,8%) | 121 (36,2%) 213 (63,8%) | 76 (53,1%) 67 (46,9%) | 269 (45,5%) 322 (54,5%) | Р1,2=0,017* Р1,2=0,035* |
| Гистологический тип ЛП НС СК ЛИ не определен | 51 (44,7%) 25 (21,9%) 20 (17,5%) 14 (12,3%) 4 (3,5%) | 91 (27,2%) 93 (27,8%) 123 (36,8%) 16 (4,8%) 11 (3,3%) | 13 (9,1%) 90 (62,9%) 34 (23,8%) - 6 (4,2%) | 155 (26,2%) 208 (35,2%) 177 (29,9%) 30 (5,1%) 21 (3,6%) | Р>0,2** Р2,3=0,0029, Р1,3=0,03* Р>0,4** Р=0,86** - |
| Размер конгломерата менее 5 см более 5 см | 38 (33,3%) 76 (66,7%) | 117 (35,0%) 217 (65,0%) | 66 (46,2%) 77 (53,8%) | 221 (37,4%) 370 (62,6%) | Р>0,4** Р>0,2** |
| Число зон поражения 1-3 4 и более | 68 (59,6%) 46 (40,4%) | 164 (49,1%) 170 (50,9%) | 48 (33,6%) 95 (66,4%) | 280 (47,4%) 311 (52,6%) | Р1,3=0,08, Р=0,28** Р2,3=0,08, Р1,3=0,05* |
* - различия между другими переменными недостоверны
** - различия между всеми переменными
*** - биологическая стадия определялась на основании двух или более параметров: СОЭ ≥ 30 мм/час, фибриноген ≥ 4 г/л, альбумин ≤ 40 %, СРБ (++ и более), число лейкоцитов ≥ 12х10 /л, альфа-2-глобулин ≥ 12%
Характеристики пациентов, получивших лечение по риск-адаптированным протоколам, несколько отличались от характеристик леченных в другие периоды (табл.
1). В этой группе было меньше мальчиков [55,2% vs. 76,3% при использовании лучевой терапии (Р=0,02) и 73,1% при комбинированном лечении (Р=0,04)]; преобладали дети подросткового возраста (60,8% vs. 40,4% и 41,9% соответственно; Р=0,06); несколько чаще диагностировалась II (39,9% vs. 32,5% и 20,1% соответственно) и IV стадии (16,1% vs. 4,4% и 13,7% соответственно); чаще выявлялись симптомы интоксикации (67,1% vs. 21,9% и 46,1% соответственно; Р0,21** | Стадия I II III IV | 3 25 86 27 | 2,1 17,7 61,0 19,1 | 4 28 43 8 | 4,8 33,7 51,8 9,6 | 3 29 13 15 | 5,0 48,3 21,7 25,0 | - Р>0,24** Р>0,15** Р>0,77** |
| В-симптомы есть нет | 84 57 | 59,6 40,4 | 24 59 | 28,9 71,1 | 23 37 | 38,3 61,7 | Р>0,11** Р1,2=0,0173* |
| b- симптомы*** есть нет | 103 38 | 73 27 | 39 44 | 47 53 | 37 23 | 61,7 38,3 | Р1,2=0,0330* Р>0,17** |
| Морфологический вариант ЛП НС СК ЛИ не определен | 40 30 60 5 6 | 28,4 21,3 42,6 3,5 4,3 | 11 44 25 - 3 | 13,3 53 30,1 - 3,6 | 2 46 9 - 3 | 3,3 76,7 15 - 5 | Р1,2>0,68* Р2,3=0.0520, Р1,3=0,0017* Р>0,47** - - |
| Число пораженных лимфатических зон менее 4 4 и более | 89 52 | 63,1 36,9 | 25 58 | 30,1 69,9 | 23 37 | 38,3 61,7 | Р>0,07** Р1,2=0,0166* |
| «Bulky» disease нет есть | 51 90 | 36,2 63,8 | 39 44 | 47 53 | 27 33 | 45 55 | Р>0,55** Р>0,38** |
* - различия между другими переменными недостоверны
** - различия между всеми переменными
*** - биологическая стадия определялась на основании двух или более параметров: СОЭ ≥ 30 мм/час, фибриноген ≥ 4 г/л, альбумин ≤ 40 %, СРБ (++ и более), число лейкоцитов ≥ 12х10 /л, альфа-2-глобулин ≥ 12%
Гистологический вариант ЛП в группе «МОРР» выявлен у 40 детей (28,4%), НС – у 30 (21,3%), СК – у 60 (42,6%) и ЛИ – у 5 больных (3,5%), в группе «DAL-HD» - у 11 (13,3%), 44 (53%), 25 (30,1%) соответственно, в группе «СПбЛХ-05» - у 2 (3,3%), 46 (76,7%), 9 (15%) соответственно; вариант лимфоцитарного истощения в последних группах не выявлялся.
Число пораженных зон 4 и более было обнаружено у 52 пациентов (36,9%) в первой группе, у 58 (69,9%) - во второй и у 37 (61,7%) - в третьей; «bulky» disease – у 90 (63,8%), 44 (53%) и 33 больных (55%) соответственно. Риск-адаптированное лечение. С 1987 по 1999 годы в отделении использовался протокол DAL-HD – версии 87 и 90. C 2000 г. по настоящее время проводится изучение оригинального лечебного протокола СПбЛХ-05.
Оба протокола (DAL-HD и СПбЛХ-05) включают в себя индуктивную ПХТ и консолидирующее облучение, как правило, по методике «вовлеченных» и иногда «расширенных» полей. Количество циклов ПХТ определяется группой риска, при этом в 1-й группе проводится 2 цикла, во 2-й – 4 и в 3-й группе – 6 циклов. Принципы стратификации на группы риска имеют некоторые различия в зависимости от применяемого протокола. В протоколе DAL-HD при определении группы риска - 1 (низкого), 2 (промежуточного) и 3 (высокого) принимались во внимание только стадия заболевания и общие симптомы. Другие прогностически значимые признаки в стратах не учитывались. Для индукции ремиссии в программе DAL-HD были использованы схемы OPPA/OEPA и COPP (табл. 4). По окончании ПХТ проводилось облучение ранее вовлеченных, а иногда и смежных лимфатических зон, при этом суммарные очаговые дозы (СОД) зависели от полноты достигаемой ремиссии и составляли 25-40 Гр (СОД на легкие, печень и почки - 12-15 Гр).
Таблица 4 Схемы, используемые в протоколе DAL-HD
| Схема | Интервал между циклами | Препараты | Доза препаратов (мг/м?) | Пути введения | Дни введения |
| ОРРА (девочки) | 28 дней | Онковин* Прокарбазин Преднизолон Адриамицин | 1,5 100 60 40 | Внутривенно P.o. P.o. Внутривенно | 1, 8 и 15 дни 1-15 дни 1-15 дни 1 и 15 дни |
| ОEРА (мальчики) | 28 дней | Онковин Этопозид Преднизолон Адриамицин | 1,5 125 60 40 | Внутривенно Внутривенно P.o Внутривенно | 1, 8 и 15 дни 1-5 дни 1-15 дни 1 и 15 дни |
| СОРР | 28 дней | Циклофосфамид Онковин Прокарбазин Преднизолон | 500 1,5 100 40 | Внутривенно Внутривенно P.o. P.o. | 1 и 8 дни 1 и 8 дни 1-14 дни 1-14 дни |
* - максимальная доза онковина 2 мг
Схематически лечебная программа DAL-HD может быть представлена следующим образом (схема 1):
1 группа риска (IA, IB и IIA стадии)
![]()
![]()
![]()
ЛТ ЛТ
1 нед. 5 нед. 9 нед.
2 группа риска (IIВ и IIIА стадии)
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
ЛТ
1 нед. 5 нед. 9 нед. 13 нед. 17 нед.
3 группа риска (IIIB и IV стадии)
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
![]()
ЛТ
1 нед.
5 нед. 9 нед. 13 нед. 17 нед. 21 нед. 25 нед. ![]()
- ОРРА/ОЕРА
![]()
- СОРР
Схема 1. Дизайн протокола DAL-HD
При разработке оригинального протокола СПбЛХ–05 мы руководствовались двумя моментами: использование для индуктивной полихимиотерапии схемы, не содержащей антрациклинов и алкилирующих цитостатиков (или снижение суммарных доз наиболее «опасных» цитостатиков), и стремление оптимизировать систему стратификации на группы риска путем учета большего числа прогностических факторов. В 2000–03 гг. для индукции ремиссии применялась схема VBVP (табл. 5), возможности которой были изучены французскими онкопедиатрами группы SFOP при лечении ранних стадий ЛХ. Таблица 5 Схема VBVP
| Препараты | Интервал между циклами | Доза препаратов (мг/м?) | Пути введения | Дни введения |
| Винбластин Блеомицин Вепезид Преднизолон | 21 день | 6 10 100 40 | Внутривенно Внутривенно Внутривенно P.o. | 1 и 8 1 1-5 1-8 |
Как выяснилось при анализе результатов лечения в группе из 23 больных, «слабыми» местами схемы VBVP явились необходимость использования сравнительно больших суммарных доз блеомицина (90 мг/м2 у больных группы высокого риска) и недостаточная эффективность схемы в 3 группе риска. В связи с этим, в последующем у больных 2 и 3 групп риска использованы схемы VBVP и ABVD в альтернирующем режиме.
Определенные изменения произошли и в системе стратификации на группы риска. Был использован разработанный в отделении прогностический индекс (Колыгин Б.А., Лебедев С.В., 2001). В отличие от протоколов DAL-HD, в которых при определении группы риска (и соответственно числа циклов ПХТ) учитывались только стадия заболевания и наличие общих симптомов, этот прогностический индекс (ПИ) формировался с учетом 6 неблагоприятных признаков: возраста более 10 лет, IV стадии заболевания, размеров конгломерата более 5 см и/или МТИ более 0.33, числа пораженных зон 4 и более, симптомов интоксикации и биологической активности процесса.
Каждому признаку был присвоен 1 балл, величина прогностического индекса являлась арифметической суммой баллов и колебалась от 0 до 6. Больные стратифицировались на группы низкого (1 группа, ПИ=0-2), промежуточного (2 группа, ПИ=3-4) и высокого (3 группа, ПИ=5-6) риска, что и определяло число циклов индуктивной полихимиотерапии: в 1-й группе риска - 2 цикла, во 2-й – 4, в 3-й – 6 циклов. Для консолидации ремиссии через 2 недели после окончания лекарственной терапии при нормализации показателей крови проводилось облучение всех ранее пораженных зон. При выборе суммарной очаговой дозы (СОД) облучения использовался принцип response-adapted therapy, т.е. СОД для конкретной лимфатической зоны зависела от полноты ремиссии после лекарственной терапии: при достижении полной ремиссии в лимфатической зоне или при уменьшении размеров конгломератов в результате ПХТ на 75% и более СОД составляла, как правило, 25 Гр, а при регрессии опухолевых масс менее, чем на 75% - 30-36 Гр; СОД на легкие и печень - 12-15 Гр (схема 2). Границы использовавшихся полей облучения представлены в приложении 1.
Проведение протокола СПбЛХ-05 рассмотрено и одобрено в соответствии с нормативными документами на заседании локального этического комитета (протокол № 105). Пациенты включались в протокол только после того, как их родители получили полную информацию о лечении и дали осознанное, добровольное согласие на участие, после подписания информированного согласия. Получено положительное решение о выдаче патента на изобретение № 2007147299/14(051841) «Способ оптимизации лечебной тактики при лимфоме Ходжкина у детей и подростков», приоритет от 18.12.2007.
![]()
![]()
![]()
Группы риска
1-я стратификация
1 группа 2 группа 3 группа
(ПИ=0-2) (ПИ=3-4) (ПИ=5-6)
Индуктивная ПХТ VBVP VBVP VBVP
VBVP ABVD ABVD
VBVP VBVP
ABVD ABVD
VBVP
ABVD
2-я стратификация
Консолидирующая терапия Лучевая терапия
![]()
![]()
![]()
Полная ремиссия Регрессия на 75% и более Регрессия менее чем на 75%
25 Гр 25 Гр 30-36 Гр
Схема 2. Дизайн протокола СПбЛХ-05
Статистическая обработка. Для оценки показателей выживаемости разработана и в последующем оптимизирована карта обследования и лечения больных. Вся собранная информация реализована в виде распределенной базы данных на персональном компьютере. На схеме 3 представлен окончательный вариант электронной информационной карты с отражением ее основных блоков и указанием числа использованных характеристик в каждом из блоков.
Входные случайные параметры не оценивались. Учитывая сроки наблюдения в проспективной группе «СПбЛХ-05» (от 6 до 105 месяцев, средний срок 60 месяцев), оценке подверглись 5-летние выходные параметры данных выборок (OS и EFS), которые были рассчитаны по методу Каплана-Мейера. С помощью лог-ранк теста и непараметрических критериев проводилась оценка значимости различий частот изучаемого признака в нескольких независимых группах; различия считались статистически достоверными при значении "P" ≤ 0,05. Статистический анализ и обработка данных осуществлялись с помощью электронных таблиц Microsoft Excel и пакета программ «Statistica», версия 6,0.
Схема 3. Структура электронной информационной карты
Дизайн настоящего исследования представлен на схеме 4.
![]()
Схема 4. Дизайн исследования
ЛТ ЛТ 
- СОРР 
Группы риска 
