Глава 11 Ретинобластома

Ретинобластома - - опухоль нейроэпителиального происхождения, кото­рая может располагаться в разных слоях сетчатки глаза.

Код по МКБ-1О - С69 2.

Эпидемиология. Ретинобластома — интраокулярная злокачественная опухоль, которая может наблюдаться в любом возрасте, но чаще выявляет­ся у детей в возрасте до 2 лет.

Профилактика.

1. Профилактические осмотры всех детей на первом году жизни (1-3-6-12 мес. и далее не реже 1 раза в год).

2. Генетический консилиум (молекулярный генетический анализ) в семьях, где есть случаи больных ретинобластомой.

3. Динамический контроль в группе риска по заболеванию ретинобластомой (дети, рожденные от лиц, вылечившихся от ретинобластомы). Эта группа детей требует системного контроля в течение первых 4 лет. Осмотр глазно­го дна при расширенном зрачке проводится на первом году жизни каждые 2 мес.

4. Популяризация сведений о ретинобластоме (научно-популярная литера­тура, привлечение средств массовой информации, в том числе телевиде­ния, Интернета).

5.

5. Повышение онкологической настороженности у офтальмологов к детям с возможными «заболеваниями-масками», которыми чаще всего являются увеиты различной этиологии, катаракта, ретинит Коатса и отслойка сет­чатки; повышение квалификации врачей: выездные семинары, лекции на офтальмологических обществах и т. д.

Клиническая классификация ретинобластомы TNM (2004 г.). Дан­ная система стадирования ретинобластомы учитывает не только внутриглаз­ное распространение, но и позволяет оценить экстраокулярное распростра­нение опухолевого процесса (регионарное и отдаленное метастазирование). Детализация интраокулярного распространения является главным отличи­ем от предшествующей классификации 1997 г. На наш взгляд, в дальнейшем это может сыграть положительную роль в индивидуальном подходе к лече­нию ретинобластомы.

T — первичная опухоль.

T_x— оценка первичной опухоли невозможна.

T₀— первичная опухоль не обнаружена.

T₁— опухоль, ограниченная сетчаткой без поражения стекловидного тела. Отслойка сетчатки не превышает 5 мм: T_la— наибольшая толщина опухоли до 3 мм, причем все очаги расположены не ближе 1,5 мм от диска зрительного нерва или центральной ямки; T_lb— опухоль в пределах сетчатки, вне зависи­мости от локализации или размеров, вплоть до ½ объема глаза, обсеменения стекловидного тела нет. Отслойка сетчатки не превышает 5 мм.

T₂— опухоль, распространяющаяся на соседние ткани или пространства (в стекловидное тело и субретинально); T_2a— опухоль минимально распро­страняется на соседние ткани и пространства (в стекловидное тело и суб­ретинально), в которых отсутствуют крупные опухолевые очаги и аваску- лярные зоны (опухолевые отсевы), но имеются кальцинаты; опухоль может выполнять до ⅜ объема глаза; T_2b— опухоль значительно распространяется на соседние ткани и пространства (в стекловидное тело и субретинально),

в которых присутствуют крупные опухолевые очаги и аваскулярные зоны (опухолевые отсевы), возможна полная отслойка сетчатки, опухоль может вы­полнять до ¾ объема глаза; T_2c— опухоль заполняет более ⅜ глаза, либо веро­ятность восстановления зрения отсутствует: глаукома, обусловленная опухо­лью; поражение переднего отдела глаза; поражение цилиарного тела; гифема; гемофтальм; контакт опухоли с задней капсулой хрусталика; орбитальный целлюлит (выраженный некроз опухоли).

T_j— опухоль поражает зрительный нерв и/или его оболочки.

T₄— опухоль распространяется за пределы глаза.

Критерий N (регионарные лимфатические узлы):

N_x— отсутствие минимальных требований для оценки регионарных лим­фатических узлов;

N_o— регионарные лимфатические узлы не поражены;

N₁— вовлечены регионарные лимфатические узлы.

Критерий M (отдаленные метастазы):

M_x— отсутствие минимальных требований для оценки отдаленных мета­стазов;

M_o— отсутствие отдаленных метастазов;

M₁— наличие отдаленных метастазов.

Патоморфологическая классификация рТ:

_pT_χ— оценка первичной опухоли невозможна;

T₀— первичная опухоль не обнаружена;

T₁— опухоль, ограниченная в пределах сетчатки, стекловидного тела и субретинального пространства; поражение зрительного нерва и сосудистой оболочки отсутствует;

_pT₂— отмечается минимальное поражение зрительного нерва и/или его оболочек;

_pT_2a— опухоль распространяется по зрительному нерву до решетчатой пластинки, без проникновения сквозь нее;

_ι T_2b— отмечается очаговое поражение сосудистой оболочки;

_pT_2c— опухоль распространяется по зрительному нерву вплоть до решет­чатой пластинки без проникновения сквозь нее, сочетается с очаговым пора­жением сосудистой оболочки;

_pT₃— отмечается значительное поражение зрительного нерва и/или его оболочек;

_pT_ja— опухоль распространяется по зрительному нерву за решетчатую пластинку, но не затрагивает линию резекции;

_pT,_b— отмечается обширное поражение сосудистой оболочки;

_pT_3c— опухоль распространяется по зрительному нерву за решетчатую пластинку, но не затрагивает линию резекции, сочетается с обширным пора­жением сосудистой оболочки;

— опухоль распространяется за пределы глаза: поражение зрительно­го нерва, включая линию резекции; поражение орбиты; в пределах орбиты с распространением опухоли кпереди и кзади; поражение головного мозга; по­ражение субарахноидального пространства; поражение верхушки орбиты; поражение зрительного нерва до хиазмы; поражение за пределами хиазмы.

Критерий pN:

pNo — регионарные лимфатические узлы не поражены;

pNl —регионарные лимфатические узлы поражены.

Критерий рМ:

рМ₍₎— без отдаленных метастазов;

рМ1 — имеются отдаленные метастазы.

Система классификации интраокулярной ретинобластомы. Но­вая система классификации (ABC) основана на определении возможности со­хранения глаза при использовании современных терапевтических подходов.

Группа А. Маленькие интраретинальные опухоли, не распространяющи­еся на центральную ямку сетчатки и диск зрительного нерва:

• все опухоли размером до 3 мм (в наибольшем измерении), ограниченные сетчаткой;

• все опухоли, расположенные минимум в 3 мм от центральной ямки и ми­нимум в 1,5 мм от диска зрительного нерва.

Группа В. Все остальные отдельно лежащие опухоли, ограниченные сет­чаткой:

• все опухоли, ограниченные сетчаткой, но не вошедшие в группу А;

• наличие связанной с опухолью жидкости в субретинальном пространст­ве, менее чем в 3 мм от опухоли, отсутствие субретинальных отсевов опу­холи.

Группа С. Отдельные локализованные опухоли с минимальным обсеме­нением субретинального пространства или стекловидного тела:

• отдельно лежащие (дискретные) опухоли;

• наличие жидкости в субретинальном пространстве, наблюдавшейся ра­нее или имеющейся на данный момент, занимающей до ¼ площади сет­чатки, без признаков обсеменения;

• возможно наличие прилежащего к опухолевым очагам обсеменения сте­кловидного тела;

• местное субретинальное обсеменение менее чем в 3 мм (2ДД) от очага опухоли.

Группа D. Диффузно распространенная опухоль со значительным обсе­менением субретинального пространства или стекловидного тела:

• массивная(-ые) или диффузно распространенная(-ые) опухоль(-ли);

• наличие жидкости в субретинальном пространстве, наблюдавшейся ра­нее или имеющейся на данный момент, вплоть до полной отслойки сет­чатки, без признаков обсеменения;

• диффузное или массивное обсеменение стекловидного тела в виде «гряз­ных» отсевов или аваскулярных опухолевых масс;

• диффузное обсеменение субретинального пространства, включая субре­тинальные бляшки или опухолевые узелки.

Группа Е. Наличие какого-либо из следующих факторов неблагоприят­ного прогноза:

• опухоль, прилежащая к хрусталику;

• опухоль, лежащая кпереди от передней поверхности стекловидного тела, захватывающая цилиарное тело или передний отрезок глазного яблока;

• диффузная инфильтративная ретинобластома;

• неоваскулярная глаукома;

• гифема, гемофтальм;

• некроз опухоли с асептическим целлюлитом орбиты;

• фтизис глазного яблока.

Каждый глаз должен быть оценен отдельно и выбрана соответствующая адекватная тактика лечения. Уточнение стадии ретинобластомы чрезвычай­но важно, так как она определяет тактику последующего лечения больного ребенка.

Этиология, патогенез. Ретинобластома существует в наследственной и ненаследственной формах. Наследственная, или семейная, форма ретино­бластомы — результат мутации половых клеток родителей. Ненаследствен­ная форма опухоли возникает при мутации соматической клетки в сетчат­ке глаза. Практически 90% случаев ретинобластомы спорадические, и только 10-12 % случаев ретинобластомы составляют семейные формы. Односторон­ние ретинобластомы чаще развиваются в результате мутаций в соматической клетке, только 10-20% из них могут иметь причиной генетическую мутацию. Среди двусторонних спорадических случаев число мутаций в половых клет­ках родителей достигает 50 % и более. Двусторонние спорадические случаи всегда наследуемые, поэтому каждый выживший ребенок, рожденный от ро­дителей, излеченных от ретинобластомы, в последующем будет иметь 50% риск этого заболевания.

Согласно теории Кнудсона необходимы 2 мутации для перехода клетки в ретинобластому. Первая мутация (половая) происходит до образования зиго­ты и присутствует в каждой клетке ретины, в то время как вторая происходит в соматической клетке ретины.

Половая мутация у пораженного родителя или же соматическая — у паци­ентов с мутацией, произошедшей в половой клетке, образуют множествен­ные опухоли в одном или обоих глазах. Образование опухоли происходит быстрее, чем у тех, которые не являются носителями гена, мутировавшего в половой клетке.

Клиническая картина. Проявления и клинические симптомы интра­окулярной ретинобластомы зависят от локализации опухоли. Наиболее ча-

стыи признак — леикокория, который обнаруживается в одном или обоих гла­зах и называется «кошачьим глазом». Этот симптом появляется в результате отражения света от поверхности опухоли в виде беловато-желтоватого свече­ния зрачка. Другие наиболее частые первичные проявления ретинобластомы: косоглазие, ослабление прямой реакции на свет вплоть до полного ее отсут­ствия, гифема, гетерохромия радужки. Потеря зрения не является специфи­ческим признаком, потому что младенцы не могут выразить свои жалобы. Ин­траокулярная ретинобластома безболезненна до тех пор, пока не возникают воспалительные процессы или глаукома. При поздней диагностике ретино­бластомы опухоль, как правило, имеет большие размеры и выходит за преде­лы глаза. Ретинобластома обладает довольно быстрым ростом, увеличивает­ся в течение недель, разрушает ретину, все оболочки глаза и, в конечном итоге, выходит за его пределы, ретинобластома распространяется непосредственно в орбиту, по зрительному нерву, в субарахноидальное пространство и спин­номозговую жидкость, в мозг. Лимфатическое распространение встречается реже, поскольку глаз и орбита не имеют лимфооттока. Тем не менее от конъ­юнктивы и век лимфа собирается в предушные, поднижнечелюстные и шей­ные лимфоузлы, которые могут быть поражены при массивных местнора­спространенных опухолях. Отдаленные метастазы могут возникать в костях, костном и головном мозге, мягких тканях и других органах. В случаях отда­ленного метастазирования состояние ребенка резко ухудшается, появляются выраженные головные боли, тошнота, иногда рвота, нарастает общий опухо­левый симптомокомплекс. Проведение в это время KT головного мозга, иссле­дование костного мозга и спинномозговой жидкости подтверждают диагноз.

Различают эндофитный, экзофитный и смешанный рост опухоли. При эк­зофитном росте происходит отслойка сетчатки, в некоторых случаях с на­коплением транссудата. При росте внутрь глаза разрушается стекловидное тело, в котором начинают определяться опухолевые массы. Клетки ретино­бластомы могут отрываться от основной массы, рассеиваться и расти само­стоятельно в виде отдельных узлов. Рассеивание в стекловидном теле напо­минает воспалительный процесс, с которым необходимо дифференцировать ретинобластому. Эти отсевы часто бывают на ретине, иногда в передней каме­ре глаза или на радужке. Крайне трудно бывает понять, когда множественные очаги на сетчатке представлены истинной мультифокальной опухолью и ког­да это отсевы. Субретинальные отсевы могут также захватывать хориоидаль­ную оболочку. Опухоль в сосудистой оболочке глаза имеет хорошее крово­снабжение и вероятность ее гематогенного рассеивания значительно выше. D. Walton et al. нашли неоваскуляризацию радужки в 44% глаз, удаленных по поводу ретинобластомы. Чем больше была опухоль, тем чаще это встреча­лось. Одно из неприятных последствий ретинобластомы — глаукома, разви­вающаяся в результате массивного опухолевого прорастания трабекулярно­го аппарата глаза с нарушением циркуляции внутриглазной жидкости. Тогда увеличивается внутриглазное давление, возникает воспалительный процесс (иридоциклит, увеит), сопровождающийся болевым синдромом («болящая

глаукома»). Глаукома может возникнуть или обостриться после ЛТ, что необ­ходимо иметь в виду при планировании лечения.

Диагностика. Анамнез. Необходимо активно выявлять наличие в семье детей и родственников, больных ретинобластомой; косоглазие со снижением зрения, «свечение зрачка», изменение цвета радужки, формы и размера зрач­ка. Физикальное исследование стандартное. Диагностика ретинобластомы не представляет трудностей в далеко зашедших стадиях, когда имеются вышепе­речисленные симптомы распространенного заболевания. Сложнее обнару­жить начальные формы болезни, особенно у детей грудничкового возраста, когда осмотреть глазное дно возможно только под наркозом с расширенным зрачком. Обычно родители ребенка с ретинобластомой обращают внимание на ненормальность глаза, с чем и обращаются к врачу. Диагноз ретинобласто­мы базируется на детальном офтальмологическом исследовании глаз под об­щей анестезией с максимально расширенным зрачком и на методах визуа­лизации. Важным и дополнительным к офтальмоскопии является УЗИ глаз. Основными ультразвуковыми характеристиками внутриглазной опухоли яв­ляются эхогенность, структура, наличие включений, контуры опухоли и ее размеры. Часто при ретинобластоме выявляется высокий уровень акустиче­ского сигнала, что обусловлено наличием в опухоли кальцификатов, а также зонами между жизнеспособными и некротическими тканями. Отслойка сет­чатки может выявляться при экзофитном росте опухоли. Предпочтительно проведение КТ, при которой не только четко определяются кальцификаты, но и возможна общая оценка опухолевого поражения, его распространение за пределы глаза в орбиту, по зрительному нерву, в субарахноидальное про­странство, головной мозг. При отсутствии кальцификатов более информа­тивной может оказаться MPT. MPT — метод выбора для выявления очагового распространения опухолевых масс. Опухоль имеет эквивалентный или нем­ногим более интенсивный сигнал, чем стекловидное тело. MPT является пред­почтительным по сравнению с KT методом для детей в возрасте младше года с герминогенными мутациями, поскольку не несет лучевой нагрузки. MPT, так же как и КТ, выявляет распространение опухоли по зрительному нерву и ор­битальную клетчатку. Первичное обследование ретинобластомы предпола­гает оценку состояния шишковидной железы для исключения трилатераль- ной ретинобластомы. Выполнение MPT предпочтительно при подозрении на диссеменацию опухоли по ЦНС. РИИ скелета с технецием ^o0mTc и мягких тка­ней с цитратом галлия ⁶⁷Ga используется для выявления отдаленного мета­стазирования при экстраокулярном росте опухоли. При выявлении экстрао- кулярного роста ретинобластомы при гистологическом исследовании после энуклеации глаза для исключения возможного метастазирования показано цитологическое исследование костного мозга и спинномозговой жидкости. Генетическое расследование и генетические консультации больных и их род­ственников необходимы во всех случаях ретинобластомы.

Дифференциальный диагноз включает увеиты различной этиологии и ка­таракту, в остальных случаях дифференциальный диагноз проводится с ре­

тинитом Коатса, отслойкой сетчатки, фиброплазией, глиомой диска зри­тельного нерва, миелиновыми волокнами, кистами сетчатки, гемофтальмом, атрофией диска зрительного нерва, колобомой хориоидеи и диска зритель­ного нерва, глаукомой, пороками развития глаза. Ошибки при установлении диагноза в неспециализированных учреждениях достигают 25 %, что подчер­кивает сложность диагностики и необходимость концентрации таких детей в отделениях онкологического профиля.

Пример формулировки диагноза. Клинический диагноз: ретинобластома правого глаза. Вторичная отслойка сетчатки. Стадия T2cNoMo. Группа Е. Ги­стологический диагноз: дифференцированная ретинобластома с вовлечени­ем сетчатки (80%), массивным поражением хориоидеи, цилиарного тела. Ста­дия pT3bNoMo.

Лечение. Ретинобластома относится к высоко курабельным заболева­ниям. По данным зарубежных исследований, 5-летняя выживаемость среди больных ретинобластомой достигает более 90%.

Цель лечения: улучшение выживаемости в группах среднего и высокого риска, а также результатов органосохраняющего лечения.

Показания к госпитализации: все первичные пациенты с интрао­кулярной, экстраокулярной, метастатической ретинобластомой, больные с локальными или метастатическими рецидивами ретинобластомы, не полу­чавшие ранее лечения или которым проведена только энуклеация глаза. Кри­терии исключения: интраокулярные опухоли с показаниями к локальным методам лечения, опухолевое поражение ЦНС, прогрессирование основно­го заболевания на фоне лечения, нарушение программы лечения, предусмо­тренной протоколом.

Гистологическое исследование удаленного глаза включает определение характера роста опухоли, гистологического варианта ретинобластомы и степень поражения опухолью различных оболочек глаза и отделов зритель­ного нерва или выявления гистологических критериев и их характеристик (табл. 11.1), от которых зависит дальнейший план лечения.

Таблица 11.1. Характеристика групп риска с учетом гистологических критериев и иххарактеристик

В соответствии с группой риска, определяемой гистологическим иссле­дованием, на рис. 11.1 представлен алгоритм лечения детей с ретинобласто­мой после первичной энуклеации. Настоящий дизайн лечения и программа XT впервые предложены нашей клиникой и ранее в России не применялись.

k Z ' ~ ________________________________ N

В случае выявления гистологи­ческих факторов стандартного риска адъювантная терапия не проводится. Рекомендуется дина­мическое наблюдение за пациен­тами. Больные из группы среднего риска получают 4 курса адъюван­тной ИХТ препаратами цикло­фосфан, этопозид и карбоплатин. Адъювантная терапия дополняет­ся дистанционной ЛТ (ДЛТ) на орбиту в случае ретроламинарной опухоле­вой инвазии. Терапия пациентов из группы высокого риска (с микроскопиче­ски резидуальной опухолью) включает ДЛТ на орбиту с одновременной ИХТ в послеоперационном периоде. Всего назначается 4 курса ИХТ. После 1-го курса ИХТ проводится сбор ПСК. Высокодозная XT препаратами бусульфан и мелфалан с аутологичной ТИСК завершают лечебный план.

Больные ретинобластомой с экстраокулярным распространением полу­чают лечение по схеме (рис. 11.2): два курса ИХТ препаратами циклофос­фамид, этопозид, карбоплатин, с оперативным вмешательством после 2-го курса. Объем операции (энуклеация глаза или поднадкостничная экзенте­рация орбиты) зависит от эффекта лечения, т. е. от наличия или отсутствия экстраокулярного роста. После ИХТ (при наличии первичного поражения костного мозга, не ранее, чем через 1 курс XT после первой негативной пун­кции костного мозга) проводится сбор ПСК; ДЛТ назначается одновременно с ИХТ в послеоперационном периоде сразу на область орбиты и метастазов ¹при их наличии. Высокодозная XT препаратами бусульфан и мелфалан с ау- тологичнойТПСК завершают лечение.

Методика органосохраняющего лечения местнораспростра­ненной интраокулярной односторонней ретинобластомой. Всем пациентам проводится 4 курса неоадъювантной ИХТ с последующей ДЛТ или с локальной терапией (брахи-, крио- и лазеротерапия).

Методика органосохраняющего лечения местнораспростра­ненной интраокулярной двусторонней ретинобластомой.

1. C энуклеацией более пораженного глаза: энуклеация → 1,2-й курсы ИХТ → (оценка эффекта) → 3,4-й курсы ИХТ → + ДЛТ или локальная терапия.

Группа риска определяется по гистологическому заключению удаленного глаза. При выявлении в удаленном глазу факторов стандартного или средне­го риска больные получают 4 курса ИХТ с оценкой эффекта на сохраненном глазу. Для дополнительного лечения сохраненного глаза назначается ДЛТ или локальная терапия.

2. При сохранении хотя бы светоощущения на обоих глазах, затруднении в определении более пораженного глаза назначается попытка консерватив­ного лечения: 1, 2-й курсы ИХТ → (оценка эффекта) → ± энуклеация → 3, 4-й курсы ИХТ → + ДЛТ или брахитерапия.

После двух курсов ИХТ и оценки эффекта лечения решается вопрос о про­должении консервативного лечения. При отрицательной динамике или ста­билизации и/или отсутствии зрительных функций выполняется энуклеация более пораженного глаза. При частичном эффекте ИХТ продолжается до 4 курсов с дополнительной ДЛТ или локальной терапией сохраненного глаза.

Краткие рекомендации для пациентов

Обращаться к офтальмологу незамедлительно при покраснении глаза, из­менении цвета и формы зрачка, изменении цвета радужной оболочки, косо­глазии и изменении размера глаза.

При семейной ретинобластоме показано медико-генетическое консульти­рование всех членов семьи.

Программа диспансерного наблюдения. Все дети приглашаются на обследование через 1 мес. после окончания лечения, затем каждые 3 мес. в первые 2 года наблюдения, каждые 4 мес. в последующие 2 года наблюдения, каждые бмес. в последующие 2 года наблюдения, далее не реже 1 раза в год.

Прогноз. Общая 5-летняя выживаемость при ретинобластоме около 90%, для группы органосохраняющего лечения — 92%; среднего риска — 80%, вы­сокого риска — 71 %.