Глава 18 Нейробластома

Нейробластома — злокачественная опухоль, которая развивается из эмбрио­нальных нейробластов симпатической нервной системы. Одна из наиболее часто встречающихся опухолей детского возраста.

Эпидемиология. В структуре опухолей у детей нейробластома занима­ет 4-е место, уступая гемобластозам, опухолям ЦНС и саркомам мягких тка­ней. По частоте нейробластома конкурирует с нефробластомой. Удельный вес опухоли составляет 7,0-8,0% всех злокачественных опухолей у детей.

Скрининг. Для проведения скрининга нейробластомы используют ис­следование мочи на содержание метаболитов катехоламинов, определение нейрон-специфической энолазы и УЗИ.

Классификация. TNM-классификация нейробластом представлена в табл. 18.1. Для клинического стадирования нейробластомы используется классификации по системе INSS (табл. 18.2).

Таблица 18.1. TNM-классификация нейробластомы

Таблица 18.2. Стадирование нейробластомы по системе INSS

Патоморфологическая классификация

Ганглионеврома — дифференцированная (доброкачественная) форма.

Ганглионейробластома — промежуточная между ганглионевромой и ней­робластомой форма. Зрелые ганглионарные клетки и недифференцирован­ные клетки обнаруживают в разных отделах опухоли в разных пропорциях.

Нейробластома — недифференцированная форма. Состоит из мелких кру­глых клеток с темно-пятнистыми ядрами. Часто могут обнаруживать розет­ки и характерные нейрофибриллы. В опухоли обнаруживают геморрагии и участки кальцификации.

Гистологические степени злокачественности нейробластомы:

• кальцификация и низкая митотическая активность;

• кальцификация или низкая митотическая активность;

• отсутствие кальцификации или низкой митотической активности.

Этиология и патогенез. Условия для возникновения опухолевой про­лиферации обусловлены большой интенсивностью и напряженностью про­цесса роста и развития симпатической нервной системы у младенцев. Срыв процесса дифференцировки может произойти в результате воздействия как эндогенных, так и экзогенных факторов. Цитогенетические и молекуляр­но-генетические аномалии в опухолевых клетках (изменение плоидности, делеция короткого плеча хромосомы 1, амплификация гена N-mic) могут привести к нарушению регуляции и потере равновесия между генами, осу­ществляющими онкосупрессорную функцию.

Нейробластому отличает ряд черт ее биологического поведения, не свой­ственных другим злокачественным опухолям: способность к спонтанной рег­рессии (наиболее часто подвержены обратному развитию нейробластомы у детей первого года жизни) и способность к дифференцировке — созреванию и превращению в доброкачественную опухоль. Указанные особенности тече­ния опухолевого процесса объясняют рядом причин: иммунологическими, ре­акцией организма на операционную травму, гормональными факторами, ин­фекцией и др. Спонтанная регрессия нейробластомы чаще происходит у детей раннего возраста, и поэтому прогноз этого заболевания значительно лучше.

Клиническая картина. Первоначальные симптомы нейробластомы не имеют специфичности и могут имитировать различные педиатрические за­болевания.

более старшего возраста развитие метастазов может вызвать боли в костях и увеличение лимфоузлов. Иногда заболевание имеет признаки, характерные для лейкемии, т. е. у детей развиваются анемия и кровоизлияния на слизистых оболочках и коже, что обусловливается панцитопенией, вызванной пораже­нием костного мозга клетками нейробластомы. В целом клиническая карти­на нейробластомы состоит из трех групп симптомов:

1)общих симптомов злокачественной опухоли;

2) симптомов, связанных с локализацией опухоли и сдавлением ею сосед­них органов;

3) симптомов, обусловленных гормональной активностью.

Диагностика.

Физикальное обследование. Полный клинический осмотр с измерением росто-весовых показателей, размеров, консистенции и подвижности пальпи­руемых опухолевых узлов, оценкой органной недостаточности. У детей с боль­шими забрюшинными опухолями можно обнаружить развитую сеть подкож­ных вен, развернутые края грудной клетки.

Лабораторные исследования. Важным тестом в диагностике и диффе­ренциальной диагностике нейробластомы является определение суточ­ной экскреции с мочой катехоламинов, их предшественников и метаболи­

тов (BMK и ГВК). У детей с нейробластомой в отличие от других опухолей наблюдается резкое повышение экскреции указанных веществ почти в 85 % случаев. Кроме того, в крови или моче больного определяются и дру­гие опухолевые маркеры: нейрон-специфическая энолаза, ферритин и ганглиосайды

Цитогенетическое исследование. Одно из специфических изменений ге­нома при данном виде опухоли — амплификация в опухолевых клетках про­тоонкогена N-myc. Данную генетическую аномалию чаще выявляют у паци­ентов на поздней стадии заболевания (неблагоприятный прогноз), поэтому ее диагностика имеет большое значение при выборе тактики лечения. Наи­более часто для определения амплификации гена N-myc используется реак­ция FISH.

Инструментальные исследования. Лучевые методы исследования — одни из решающих в клинической диагностике. УЗИ является наиболее часто ис­пользуемым методом в диагностике объемных образований живота у детей. KT или MPT применяются для установления характера новообразования и определения его распространенности. При этом MPT лучше отображает вза­имосвязь опухоли и магистральных сосудов, а также позволяет выявить на­личие интраспинального распространения. Это более важно при нейробла­стомах, развивающихся из симпатического ствола, чем при нейробластомах, растущих из надпочечника. Преимущество KT заключается в возможности определения кальцификатов, характерных для большинства нейробластом. Для установления метастатического поражения костей используется радиоак­тивный технеций (99 mTc). В последние годы для диагностики нейробластом предложено РИИ с применением метайодобензилгуанидина (131-J-mJBG). Ска­нирование, проведенное после введения этого препарата, позволяет выявить первичную, остаточную или рецидивную опухоль, наличие метастатическо­го поражения костного мозга, костей, лимфоузлов и мягких тканей.

Костно-мозговую пункцию или трепанобиопсию грудины и крыла под­вздошной кости (не менее чем из 3 зон) относят к обязательным диагностиче­ским процедурам. Полученные аспираты или биоптаты изучают цитологиче­ски, иммунологически или с помощью проточной цитометрии.

Заключительный этап клинической диагностики заболевания — аспира­ционная или лапароскопическая биопсия с цитологическим, иммунологи­ческим и молекулярно-генетическим исследованием полученного материа­ла. Во многих случаях диагностических исследований, особенно у маленьких детей, необходимо анестезиологическое пособие.

Дифференциальная диагностика. Нейробластома принадлежит к мелко-крупноклеточным опухолям. В связи с морфологическим сходством данной опухоли с PMC, СЮ, ПНЭО, злокачественной лимфомой и миеломо- ноцитарным лейкозом необходимо проведение ИГХ-исследования. Диффе­ренциальную диагностику проводят также с нефробластомой, тератоидны­ми опухолями.

Пример формулировки диагноза: забрюшинная нейрогенная опу­холь с метастазами в костный мозг, IVS (T₂N₀М^стадия. После проведения оперативного вмешательства формулируют гистологический диагноз, на­пример, нейробластома.

Стадирование. Нейробластома — одна из самых злокачественных экс­тракраниальных опухолей у детей и самая злокачественная у младенцев. В большинстве исследовательских групп, стадирование заболевания осу­ществляется по критериям Международной системы стадирования нейро­бластомы (INSS), которые основываются на клинических, радиографических, хирургических и патоморфологических признаках. Сочетание этих призна­ков с возрастом, стадией INSS определяет прогностические группы для назна­чения программы специального лечения. В последние несколько лет появи­лись маркеры, определяющие биологическую характеристику и поведение нейробластомы, а также прогноз заболевания. Среди них: плоидность опухо­левой клетки (ДНК индекс или DI), число копий протоонкогена в геноме опу­холевой клетки и гистологические признаки Шимада.

В основу классификации Шимада (1984 г.) положена интеграция возраста и гистологических особенностей, таких как развитие стромы, степень диффе­ренцировки, индекс митоз-карирексис (MKI), определяемый как количество делящихся и распадающихся клеток на 5 000 опухолевых клеток в случайных полях (табл. 18.3)

Таблица 18.3. Классификация нейробластомы по H. Shimada et al. (1984 г.)

Определение группы риска. Комбинации возраста, различных биоло­гических факторов и стадии по INSS позволяют определить группы риска и программы лечения пациентов (табл. 18.4).

Лечение. Для лечения нейробластомы у детей применяют три метода: хи­рургический, химиотерапевтический и ЛТ. Выбор стратегии лечения зависит по крайней мере от двух факторов: прогностических признаков и реакции опухоли на лечение.

Цель лечения — достижение полной ремиссии и последующее выздоров­ление ребенка.

Таблица 18.4. Определение группы риска

Показания к госпитализации: проведение хирургического, химиолучево- го лечения.

Немедикаментозное лечение. Лучевое лечение может быть проведено, во- первых, при нерадикальном оперативном удалении первичной опухоли и ма­лой эффективности XT, во-вторых, при наличии местно-распространенной неоперабельной первичной или метастатической опухоли, не реагирующей на современные химиотерапевтические препараты. Вопрос о применении ЛТ больным нейробластомой следует решать в каждом случае индивидуаль­но, с учетом возможного непосредственного эффекта на растущую опухоль. Величина дозы излучения прежде всего зависит от возраста ребенка и вели­чины остаточной опухоли.

Медикаментозное лечение. Основной метод лечения большинства боль­ных нейробластомой — ПХТ. Наиболее эффективны при лечении нейробла­стомы: карбоплатин, доксорубицин, циклофосфамид, этопозид. При благо­приятной биологии среднего риска назначается 1 курс XT (4 цикла = 65 дней), а при неблагоприятной биологии среднего риска пациентам проводится 1-й и 2-й курсы XT (8 циклов = 147 дней). Лекарственное лечение проводят в ре­жимах с различным сочетанием указанных химиопрепаратов (табл. 18.5).

Дозы XT для детей