Состояние МП KT и факторы риска остеопороза у больных БА

Распространенность остеопороза и остеопении при БА отличается в по данным литературных источников, что связано с изучением в разных популяциях и расово-генетическими причинами, возрастного и полового состава обследуемых, с применяемыми- методами и областями измерения плотности костной ткани, отсутствием подобранных контрольных групп или данных о плотности костной ткани в популяциях.

Возможность влияния самого заболевания на плотность костной ткани следует из понимания БА, согласно международным рекомендациям [4], как хронического воспалительного процесса.

Все воспалительные иммунные процессы повышают резорбцию костной ткани. Такими классическими заболеваниями, связанными с выраженным иммунным воспалением, каскадом иммунных реакций, с быстрым развитием системного остеопороза, являются ревматоидный артрит (РА), диффузные болезни соединительной ткани и т.д. [13]. Раннее развитие локального околосуставного остеопороза у больных с РА в дебюте заболевания позволило отнести его к диагностическим критериям болезни. У больных БА, также как и у больных РА, при развитии иммунного воспаления продуцируется большое количество цитокинов, которые могут оказывать негативное влияние на состояние костной ткани. Как показали недавно проведеннные исследования провоспалительные цитокины - интерлейкин 1 (ИЛ-1), ИЛ-3, ИЛ-6, ИЛ-11, фактор некроза опухоли-а (ФНО-а), а также гранулоцитарно-макрофагальный

колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ), макрофагальный (М-КСФ) стимулируют остеокластогенез, а противовоспалительные цитокины - ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-12, ИЛ-13, ИЛ-18, антагонисты рецептора ИЛ-1 и интерферон (ИФН) снижают резорбцию костной ткани [72,134,135,185].

В пульмонологии, в частности при БА и ХОБЛ, обсуждается вопрос об участии провоспалительных цитокинов в процессе ремоделирования кости. При БА и ХОБЛ, в основе патогенеза которых лежит хронический воспалительный процесс, имеет место дисбаланс между продукцией провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНО-а) и

противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) который может привести к развитию остеопенического синдрома [10, 13, 89]. Причем, по данным McLeod J.F. с соавт. [142], влияние ИЛ-1 на костную ткань in vitro более выражено, чем ПТГ. В последние годы механизм ремоделирования костной ткани связывают с открытием новых членов лиганд семейства факторов некроза опухоли - RANKL, RANK и OPG, которые играют важную роль в формировании, дифференцировке и активности остеокластов.

RANKL (Receptor activator of NF-kappa В ligand - лиганд рецептора- активатора ядерного фактора В) экспрессируется на различных типа клеток, включая остеобласты, остеокласты, хондроциты, активированные Т- лимфоциты и другие. Экспрессия RANKL повышается при введении ПТГ, витамина Д, дексаметазона, интерлейкинов (ИЛ-1, ИЛ-11), простагландина Ег . Введение его мышам приводит к увеличению количества остеокластов, развитию остеопороза и гиперкальциемии [18]. RANK (Receptor activator of NF-рецептор-активатор NF) является рецептором RANKL и присутствует на остеобластах и их предшественниках, его экспрессия характерна для остеокластов, дендритных клеток, Т- и В-лимфоцитов.

OPG (остеопротегерин) - продуцируется остеобластами и стромальными клетками и является растворимым «ложным» рецептором RANKL, конкурентно тормозит связывание RANKL с RANK, в результате чего ингибируется образование и дифференцировка остеокластов, индуцируется их

апоптоз, за счет чего повышается масса кости, снижается гиперкальцемия. Отсутствие его экспрессии вызывает развитие остеопороза [42]. Было показано его влияние на поддержание массы костной ткани у эстрогендефицитных овариэктомированных крыс [171]. Введение остеопротегерина постменопаузальным женщинам приводит к снижению маркеров костной резорбции уже через 5 дней, что делает его перспективным для лечения остеопороза [43].

Таким образом, активация Т-лимфоцитов, с нарушением баланса между продукцией провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, влияет на систему RANKL/RANKL/OPG и приводит к цитокинзависимой резорбции костной ткани.

Методами определения минеральной плотности костной ткани является, как указывалось ранее, денситометрия, которая позволяет оценить состояние костной ткани в динамике. Мониторинг МПКТ проводится через 6, 12, 24 месяцев в зависимости от наличия факторов риска и скорости убыли костной ткани. В то же время, скорость образования или разрушения костной ткани может определяться с помощью биохимических маркеров костного метаболизма. Различают маркеры формирования кости, которые характеризуют функциональное состояние остеобластов и маркеры костной резорбции, свидетельствующие о функции остеокластов. Оценка формирования костной ткани определяется путем определения общей щелочной фосфатазы, и ее костного изофермента - костной щелочной фосфатазы, остеокальцина, концевых пептидов коллагена I типа. К маркерам костной резорбции относятся, в основном, различные фрагменты коллагена I типа, определяемые в моче: гидрооксипролин (оксипролин), пиридиновые «сшивки» коллагена I типа (пиридинолин и дезоксипиридинолин), С- и N- телопептиды коллагена I типа с определением в моче изомеров с помощью методов, названных а- или p-Cross Laps. Для большинства заболеваний скелета, кроме сенильного (старческого) остеопороза, характерно ускоренное ремоделирование с преобладанием резорбции костной ткани. Показатели

костеобразования могут быть в пределах нормы, снижены или повышены, но если они повышены, то в меньшей степени, чем показатели костной резорбции [8, 18]. Было показано, что при переломах бедра повышаются уровни пиридинолина и дезоксипиридииолина, в то время как у лиц с переломами в анамнезе такого повышения не было [8]. По данным Delmas P.D. с соавт. [13,66] наличие повышения уровня маркеров костной резорбции (дипиридинолина или С-телопептида коллагена I типа) позволяет прогнозировать риск переломов у женщин в период менопаузы, который повышается в 1,8 - 2,1 раза (с доверительным интервалом 95%) и частота переломов в ближайшие 5 лёт составляет 24-25%.

Факторы риска развития остеопороза

Учитывая, что остеопороз является мультифакториальным заболеванием, его развитие связано с воздействием комплекса внутренних и внешних факторов. В проведенных многочисленных эпидемиологических исследованиях выявлены различные факторы риска развития остеопороза и переломов, которые можно разделить на немодифицируемые (пол, возраст, наследственная предрасположенность) и модифицируемые, связанные с образом жизни (питание с низким содержанием кальция, малая двигательная активность, курение, чрезмерное употребление алкоголя и др.), с рядом заболеваний и приемом лекарственных препаратов.

Важными факторами развития первичного остеопороза является пол и возраст больных [68, 139]. Женщины более подвержены возникновению остеопороза, особенно в период менопаузы, когда снижается протективное действие на кость половых гормонов, преобладают процессы резорбции кости и идет быстрая убыль костной ткани. Изначально пиковая масса костной ткани у женщин значительно ниже, чем у мужчин, и если заболевание начинается в

молодом возрасте до 20-25 лет - момента формирования пиковой массы, то в будущем возможность развития остепенического синдрома возрастает. Женщины чаще, чем мужчины страдают^-БА, включая подростковый возраст, что приводит к большей распространенности остеопороза у женщин. Половые различия по массе и плотности костной ткани проявляются в частоте переломов и с различной их локализацией у мужчин и женщин. Частота всех переломов у женщин выше в 2-4 раза, чем у мужчин, особенно конечностей [12, 21, 44, 99, 114, 137, 140, 152, 153, 181, 188]. В то же время, как показало Европейское миогоцентровое исследование остеопороза позвоночника (EVOS), переломы позвоночника с одинаковой частотой встречались среди мужчин и женщин в большинстве центров Европы и Средиземноморья, и в целом по исследованию [131]. Частота остеопороза в позвоночнике оказалась также сопоставимой среди лиц обоего пола в московской популяции [18].

Масса тела является одной из главных детерминант пиковой костной массы. Крупные люди имеют более крупные кости, хрупкие лица имеют повышенный риск переломов.

По результатам европейского многоцентрового исследования (EVOS) было установлено, что каждый килограмм веса увеличивал плотность костной ткани в поясничном отделе позвоночника и в шейке бедра у женщин на 0,58% и 0,57%, у мужчин на 0,52% и 0,51% соответственно [131]. Как показало фремиигемское исследование (1988-1989) взаимосвязь МПКТ с весом и индексом массы тела более выражена у женщин, чем у мужчин [79].

Существует несколько точек зрения на механизмы влияния повышенного веса на плотность костной ткани. По мнению ряда авторов у лиц

is

с большим весом увеличивается механическая нагрузка на скелет, причем значение придается влиянию не только жировой, но и мышечной ткани. Выявлена положительная корреляция между плотностью кости и объемом жировой ткани у женщин после менопаузы. Многие авторы придают значение возможному превращению андрогенов в эстрон в жировой ткани при снижении уровня эстрогенов в менопаузе 116,18].

Однако в исследовании I.R.Reid с соавт. [160] было показано, что жировая ткань влияет на плотность костной ткани у женщин и до наступления менопаузы. Не исключено, что у полных лиц жировая ткань откладывается в бедренной кости, увеличивая прочность кости, а также при падении наличие жировой ткани способствует распределению энергии падения, выполняя роль своеобразного амортизатора.

Генетические факторы влияют на вариабельность минеральной плотности костной ткани, и их важная роль определяется при формировании пика костной массы, прочности костной ткани, которая различна у мужчин и женщин, и ниже у лиц белой и желтой рас по сравнению с черной [16, 18, 127, 131,191].

В настоящее время проводятся исследования зависимости МПКТ от полиморфизма ряда генов (гена рецептора витамина Д (VDR) гена рецептора эстрогена - ER, а 1-цепи коллагена I типа - COLIA1, аполипопротеина Е - АроЕ, трансформирующего фактора роста - TGF и др.) [3, 16, 18]. Предполагают, что генетические факторы могут влиять на скорость костного метаболизма, абсорбцию кальция в кишечнике и почечную экскрецию, определяют индивидуальную потребность в кальции и витамине Д [6]. Рассовые различия в величине костной массы в разных возрастных группах и связанная с этим вариабельность частоты переломов также могут быть объяснены генетической детерминированностью. Наличие переломов в семейном анамнезе является фактором риска возникновения переломов с определенной локализацией у женщин [1,3,16,18].

О значении половых гормонов свидетельствует и тот факт, что остеопороз и переломы больше распространены среди женщин. Эстрогены оказывают влияние на уровень плотности костной ткани в пубертатном периоде. Физиологическая потеря костной ткани составляет у женщин 1% в год, у мужчин - 0,5%. У женщин в период менопаузы скорость потери костной массы значительно увеличивается, хотя в некоторых исследованиях показано, что потеря костной ткани может начаться в пременопаузе (16, 102]. Быстрая потеря костной массы происходит в первые 5-10 лет после наступления менопаузы и более выраженна в центральных отделах скелета, с преимущественным расположением трабекулярной ткани.

Влияние эстрогенов на костную ткань имеет сложный механизм: от прямого воздействия через рецепторы эстрогена на остеокласты и остеобласты до изменения абсорбции кальция в кишечнике, что требует более высоких доз кальция в постменопаузальный период. На фоне приема заместительной гормональной терапии активность процессов резорбции снижается [18].

Ионизированные соли кальция принимают активное участие в метаболизме костной ткани, и именно костная ткань является основным депо солей кальция в организме. Потребность в кальции зависит от возраста и различна в отдельные периоды жизни индивидуума: увеличивается в период роста, во время беременности и лактации, а также в постменопаузальный период и у пожилых лиц. Дефицит кальция может способствовать развитию остеопороза и переломов. Основными причинами дефицита кальция являются недостаточное поступление с пищей, снижение абсорбции кальция в кишечнике, вторичный гиперпаратиреоидизм, дефицит витамина Д, применение КС и т.д. В постменопаузальном периоде, особенно в первые годы менопаузы, когда происходит более быстрая потеря костной ткани, потребность в кальции возрастает [35, 48, 146]. В позднем

постменопаузальном периоде назначение кальция способствовало снижению

потери костной массы, особенно у женщин с низким потреблением кальция с пищей [21].

Комплексное влияние витамина Дз способствует снижению уровня паратиреоидного гормона в плазме крови, повышает абсорбцию кальция в кишечнике, увеличивает плотность костной ткани, мышечную силу и устойчивость тела к падениям [6, 82]. Недостаточность витамина Д возникает с возрастом, что обусловлено снижением кишечной абсорбции витамина Д в кишечнике, образованием в коже ввиду меньшего пребывания на солнце, недостаточным поступлением с пищей, приемом СКС. Дефицит витамина Д ассоциируется со снижением уровня кальцидояа (25-OHD) в сыворотке крови. Как показали исследования, проведенные в последние годы, нарушение кальциевого гомеостаза способствует развитию не только остеопороза, но и артериосклероза, остеоартроза и дегенеративных заболеваний позвоночника, определяемых, как “кальцийдефицитные” болезни человека, которые широко распространены среди лиц пожилого и старческого возраста [18,49,110].

Одним из факторов развития остеопороза является гиподинамия. На быструю потерю костной массы при иммобилизации и гиподинамии указывают ряд авторов [15, 16, 18]. В то же время, ряд авторов обращает внимание на индивидуальную вариабельность изменения МПКТ: от нормальной плотности костной ткани до развития остеопении или остеопороза.

Больные с тяжелой и неконтролируемой БА имеют, нередко, снижение двигательной и физической активности, а возникновение остеопоротических переломов, особенно позвоночника и ребер, вызывает снижение экскурсии грудной клетки, ухудшение функции внешнего дыхания, что также приводит к гиподинамии и развитию остепенического синдрома.

Гипоксия, наиболее выраженная при хроническом обструктивном бронхите, эмфиземе легких, реже БА, и, вызванная дыхательной недостаточностью, может влиять на резорбцию костной ткани [10, 34, 37, 80, 121]. Данные экспериментальных исследований указывают на определенную

взаимосвязь между характером и выраженностью патоморфологических изменений в органах дыхания и состоянием костной ткани. Гистоморфометрические исследования аутопсийного материала свидетельствуют, что выраженность остепенического синдрома при ХОБЛ зависит от степени дыхательной недостаточности и проводимой терапии [9].

Курение оказывает неблагоприятное действие на плотность костной ткани и способствует ускоренной потери массы кости [16, 23, 59, 104, 116, 147].

Предполагают несколько механизмов влияния курения на развитие остеопороза и переломов. Отмечен антиэстрогеновый эффект курения у женщин, возможно негативное влияние курения на абсорбцию кальция в кишечнике, развитие недостаточности витамина Д, и сочетание с другими факторами риска развития остеопороза, такими как ранняя менопауза и низкий вес тела. Курящие женщины имеют сниженную емкость легких и труднее переносят обычные физические нагрузки.

Алкоголь оказывает также негативное влияние на костную ткань. Алкоголь in vivo и in vitro обладает токсическим эффектом на остеобласты и остеокласты, повышая костную резорбцию и снижая костеобразование [16,59, 138]. Кроме прямого действия на клетки костной ткани злоупотребление алкоголем сочетается с недостаточным питанием, нарушением функции печени и эндокринной системы, гипогонадизмом, снижением уровня физической нагрузки, курением, недостаточностью кальция, витамина Д и магния.

1.2.