механизмы повреждения печени вирусной природы.

Первый вариант - клиническая инфекция. Вирус проникает в клетку, где он освобождается

от белковой оболочки и повреждает клеточный цитоплазматический аппарат. В клетке синтезируется

вирусный геном, и начинается размножение вируса.

выходит из клетки с повреждением самой клетки и ее гибелью. Это наиболее тяжелый вариант, так как

идет образование большого количества антигенов, сопровождающееся гибелью собственных клеток и

запуском иммунной реакции, носящей характер, как обычного иммунного ответа, так и образования

большого числа аутоантигенов в связи с гибелью гепатоцитов. Таким образом, формируется аутоиммунный

процесс.

Второй вариант заключается в персистенции инфекции. Вирус также проникает в клетку,

также освобождается от белковой оболочки, также происходит узурпация аппарата клетки, но при этом,

наряду с делением частиц вируса и образованием новых, одновременно осуществляется и деление самой

клетки. Особенностью процесса является сохранение вируса, а также его частиц, внутри клетки. То же

наблюдается при делении клетки: в каждой дочерней клетке оказываются частицы вируса, а выход, как в

первом варианте, осуществляется только из отдельных клеток. Таким образом, этот вариант связан с

образованием меньшего количества антигена, он идет с гораздо менее выраженной аутоиммунной

реакцией. Острота таких процессов гораздо меньшая.

Третий вариант – латентная инфекция. Также происходит проникновение вируса в клетку,

освобождение от белковой оболочки, включение генома вируса в ядро. Далее сама клетка при своем

делении копирует и себя, и вирус. Образуется большое количество клеток печени или любого другого

органа, куда проник вирус, с сохранением вируса в клетке. Такое латентное течение при гепатитах

встречается очень часто. Оно может быть неопределенно долгим, латентным, и только на каком-то этапе

происходит «взрыв», активация размножения вируса и выброс, т.

становится идентичен первому.

Все названные варианты имеют место при развитии всех этиологических форм хронического

гепатита.

Кроме того, при хроническом гепатите С происходят жировая дистрофия гепатоцитов, стеатоз,

поражение желчных протоков. Эти повреждения возникают за счет того, что главный белок нуклеокап-сида

вируса вступает во взаимодействие с апопротеином Б в гепатоцитах, нарушая метаболизм липидов.

Следует отметить некоторые особенности иммунного ответа при развитии хронических

гепатитов (особенно гепатита В).

Длительное время в качестве главной мишени для сенсибилизации Т-лимфоцитов,

обусловливающих иммунный цитолиз вируссодержащих гепатоцитов, рассматривался HBsAg. В настоящее

время основной мишенью иммунной агрессии при хроническом вирусном гепатите признан HBcAg, к

которому направлена цитотоксичность Т-лимфоцитов, а также антителозависимая В-клеточная активность.

Иммунный цитолиз гепатоцитов при хронических заболеваниях печени вирусной этиологии связан не

только с наличием в них вирусных антигенов, но и с модификацией их под влиянием печеночных

аутоантигенов. Таким образом, можно выделить два основных типа иммунных реакций при гепатите

вирусной этиологии: клеточный и гуморальный.

1. Реакция клеточного иммунитета (4-й тип или реакция гиперчувствительности замедленного типа)

При взаимодействии Т-клеток с HBeAg или специфическими печеночными антигенами, образующимися

при разрушении гепатоцита (вирус, лекарства, токсические вещества, алкоголь) происходит их

специфическая дифференцировка и пролиферация. Более дифференцированные Т-клетки начинают

синтезировать и секретировать активные вещества - лимфокины (медиаторы клеточного иммунитета).

Лимфокины активно мобилизуют эффекторные клетки - макрофаги, которые накапливаются в местах

антигенного раздражения. Наряду с этим Т-клетки, активированные антигеном, начинают быстро делиться,

в результате чего образуются Т-хелперы и Т-супрессоры. Т-хелперы — регуляторные вспомогательные

клетки, включающие В-лимфоциты в процесс выработки антител.

угнетающие выработку антител В-клетками и миграцию макрофагов. При активных формах гепатита

понижается уровень Т-клеток, преимущественно за счет Т-супрессоров, активность Т-хелперов

повышается.

2. Реакции гуморального иммунитета (3-й тип).

Иммунологические реакции этого типа являются результатом образования комплексов антиген-антитело,

сопровождающегося активацией комплемента и привлечением клеток воспалительного экссудата. При

хроническом активном гепатите обнаруживают ряд антител: антиядерные антитела, антитела к гладкой

мускулатуре, антимитохондриальные, антитела к печеночно-специфическому липопротеину и антигенам

мембраны печени. Антитела к гладкой мускулатуре реагируют с актином, который является составной

37

частью многих тканей человека: гладких и поперечнополосатых мио-фибрилл и контрактильных белков

многих органов (печень, почки, щитовидная железа и т.д.). Это послужило основанием для создания

концепции о развитии «аутоиммунного гепатита».

Патогенез алкогольного поражения печени включает несколько механизмов:

- повреждение мембран гепатоцитов из-за снижения содержания фосфатидилхолина (прямое

разрушение липидного бислоя с инактивацией мембранных белков);

- поражение митохондрий метаболитом алкоголя - ацетальде-гидом с развитием кислородного

и энергетического голодания гепатоцитов, вплоть до их гибели;

- нарушение митохондриальной утилизации триглицеридов, сопровождающееся отложением

жира внутри клеток (мелкокапельная жировая дистрофия);

- нарушение окислительных процессов, приводящее к стимуляции свободнорадикального

окисления липидов в условиях дефицита антиоксидантов и избытка ацетальдегида;

- аутоиммунные реакции (такие же, как при вирусном и аутоиммунном гепатите), связанные с

сенсибилизацией Т-лимфоцитов ацетальдегидом или гиалином и приводящие к усиленной пролиферации

цитотоксических Т-лимфоцитов;

- воспаление, сопровождающееся синтезом и секрецией купфе-ровскими клетками ФНОα, ИЛ-

6 и ИЛ-8, которые подавляют митохондриальное дыхание и нарушают захват желчных кислот и секрецию

желчных солей в желчные канальцы, вызывая холестаз.

При длительном приеме алкоголя эндотелиальные клетки трансформируются в фибробласты,

продуцирующие коллаген; нарушается элиминация коллагена, что приводит в конечном итоге к фиброзу и

циррозу. Немаловажную роль в фиброгенезе играет активация при гипоксии β - трансформирующего

фактора роста и эпидермального фактора роста. Основными факторами риска алкогольного гепатита

являются количество и продолжительность приема алкоголя. Морфологически при алкогольном гепатите

наблюдаются баллонная и жировая дистрофия гепатоцитов. В цитоплазме гепатоцитов определяется

алкогольный гиалин - тельца Меллори, обнаруживается перивенулярный и перисинусоидальный фиброз,

очаговая инфильтрация долек нейтрофилами с явлениями некроза гепатоцитов в зоне инфильтрации.

Инфильтрация и фибро-тические изменения наблюдаются также и в портальном тракте.

Ведущим фактором в патогенезе неалкогольного стеатогепатита является

свободнорадикальное окисление (как и при алкогольном поражении печени).

Первичный неалкогольный стеатогепатит наблюдается в основном у женщин с ожирением,

гипертриглицеридемией и сахарным диабетом второго типа.

Вторичный неалкогольный стеатогепатит развивается у лиц с этими болезнями на фоне

наследственной патологии, приема лекарственных средств, нарушении всасывания, токсемии,

хронического вирусного гепатита С (главным образом, вызванном HCV типа III) и других нарушений,

приводящих к разобщению окисления и фосфорилирования.

Главная роль в патогенезе неалкогольного стеатогепатита отводится цитохрому Р450 2EI,

индуцируемому в данном случае не алкоголем, а кетонами и/или свободными жирными кислотами,

поступающими из пищи.