ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования

Несмотря на значительные успехи в области диабетологии, достигнутые за последние десятилетия, наряду с ростом частоты случаев сахарного диабета (СД) 2 типа, неуклонно увеличивается и частота сосудистых осложнений, что определяет высокие показатели инвалидизации и летальности среди пациентов (Аметов А.

Основными причинами высокой частоты инвалидизации и смертности больных СД 2 типа являются микро- и макрососудистые осложнения: хроническая болезнь почек, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, инсульт, диабетическая автономная нейропатия и др. (Tesfaye S. Vascular risk factors and diabetic neuropathy // N. Engl. J. Med. 2005. Vol. 352. P 341-350). Начало развития диабетических ангиопатий часто приходится на период латентно протекающего заболевания, а манифестация и дальнейшее течение диабета сопровождается неуклонным их прогрессированием. Именно поэтому, разработка технологий раннего распознавания СД, всесторонннее изучение

патогенетических аспектов возникновения различных нарушений углеводного обмена с целью применения персонифицированного подхода к выбору сахароснижающей терапии и учета конкретных механизмов формирования болезни являются наиболее актуальными задачами современной диабетологии (American Diabetes Association Professional Practice Committee.

В основе развития осложнений СД 2 типа лежат хроническая гипергликемия и повышенная вариабельность уровня глюкозы крови (ГК, ведущие к неферментативному гликозилированию белков и оксидативному стрессу. Показано, что кратковременные выраженные флуктуации и пиковые подъемы ГК являются причиной более тяжелых осложнений СД. Анализ последних данных указывает на то, что вариабельность ГК плазмы может считаться независимым фактором риска микро- и макрососудистых осложнений, смертности, особенно у пациентов с СД 1 типа (Шилов А. М. Клиническое значение суточного мониторирования гликемии у больных с нарушением углеводного обмена // Эффективная фармакотерапия в эндокринологии. 2008. N 1. C. 32-35; Nalysnyk L. Glycaemic variability and complications in patients with diabetes mellitus: evidence from a systematic review of the literature // Diabetes Obes. Metab. 2010. Vol. 12. P. 288-298).

В ряде исследований показано, хотя и не столь однозначно, значение характера динамики ГК после приемов пищи на развитие сердечно-сосудистой патологии и у пациентов с СД 2 типа (Peter R. Postprandial glycaemia and cardiovascular risk // Br. J. Diabetes Vasc. Dis. 2008. Vol. 8. P.8-14; Ceriello A. Postprandial hyperglycemia and cardiovascular disease: is the HEART2D study the answer? // Diabetes Care. 2009. Vol. 32. P.521-522; Raz I. Effects of prandial versus fasting glycemia on cardiovascular outcomes in type 2 diabetes: the HEART2D trial // Diabetes Care. 2009. Vol. 32. P. 381-386). В других работах, такой закономерности получить не удалось (The NAVIGATOR Study Group. Effect of nateglinide on the incidence of diabetes and cardiovascular events // N. Engl. J. Med.

2010. Vol. 362. P.1463-1476), что, при кажущейся очевидности существования такой взаимосвязи, требует дополнительных научных изысканий.

Степень разработанности темы исследования

Сахарный диабет 2 типа - полиэтиологическое дисрегуляторное заболевание.

Вариабельность глюкозы плазмы характерна для здоровых людей и определяется колебаниями активности многих физиологических процессов регуляции метаболизма углеводов. Циклическая динамика их функциональной активности, тесные взаимосвязи между собой по принципу работы систем управления с обратной связью создают более или менее выраженные флуктуации, образующие характерные устойчивые паттерны на определенных временных промежутках. Примером хорошо изученной временной регуляторной модели, как в норме, так и при сахарном диабете, может служить постпрандиальная динамика ГК с участием так называемого «автономного», наиболее значимого, инсулин-глюкагонового механизма (Garber A. J. AACE comprehensive diabetes management algorithm 2013 //Endocr. Pract. 2013. Vol. 19. N 2. P. 327-36).

Другие регуляторные взаимосвязи и их роль в отклонениях ГК изучены недостаточно, хотя можно с уверенностью сказать, что автономный уровень регуляции никогда не остается без контроля. Это относится, в частности, и к гипоталамусу, вегетативной нервной системе (ВНС), занимающим интегральную связующую роль в регуляции гомеостаза ГК (Bisschop P. H. Autonomic regulation of hepatic glucose production //Compr Physiol.

Таким образом, оценка степени вариабельности ГК, как отражение выраженности нарушений углеводного обмена и как прогностический фактор риска развития осложнений, крайне важна для клинической медицины (Zaccardi F. Glycemic risk factors of diabetic vascular complications: the role of glycemic variability // Diabetes Metab Res Rev. 2009. Vol.29. Р.199-207; Ceriello A. The

glucose triad and its role in comprehensive glycaemic control: current status, future management // Int. J. Clin. Pract. 2010. Vol. 64. N 12. P.1705-1711).

«Золотым стандартом» изучения толерантности к ГК является эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест (Алишева Е.

В экспериментальных исследованиях на животных собран большой материал о роли нарушений функционирования промежуточного, среднего, продолговатого мозга и ВНС в развитии СД. Доказательства же влияния ЦНС на метаболизм ГК у человека остаются достаточно ограничеными (Kalsbeek A. Hypothalamic control of energy metabolism via the autonomic nervous system // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2010. Vol. 12. P. 114-129). Одним из наиболее доступных и информативных способов оценки динамического влияния ЦНС на физиологические функции организма человека является изучение циркадных изменений их активности (Morris C. J. The impact of the circadian timing system on cardiovascular and metabolic function // Prog. Brain. Res. 2012. Vol.199. P. 337­358).

Современными способами оценки суточной динамики ГК являются методы самоконтроля с измерением ее в различные периоды суток и новый тренд - длительное мониторирование интерстициальной ГК с помощью носимых портативных устройств (Monnier L. Integrating glycaemic variability in the glycaemic disorders of type 2 diabetes: a move towards a unified glucose tetrad concept // Diabetes Metabolism Research and Reviews. 2009. Vol.25. N 5. P. 393­402).Указанные подходы значительно расширили представления о состоянии «status quo» углеводного обмена у пациентов СД на фоне повседневной деятельности и медикаментозного лечения.

К доступным высокоинформативным методам изучения состояния ВНС можно отнести изучение суточной динамики вариабельности ритма функционирования синусового узла сердца с помощью неинвазивных методик, используемых в привычных для обследуемого условиях (Zulfiqar.U. Relation of high heart rate variability to healthy longevity // The American journal of cardiology.

В последнее время внимание исследователей все больше приковывает проблема диабетической автономной нейропатии (ДАН), которое считается причиной более тяжелого течения и плохого прогноза сердечно-сосудистых осложнений у больных СД (Tesfaye S. Vascular risk factors and diabetic neuropathy // N. Engl. J Med. 2005. Vol. 352. P. 341-350). Одной из наиболее прогностически неблагоприятных и клинически значимых форм автономной нейропатии является диабетическая кардиоваскулярная вегетативная нейропатия (ДКВН). Даже доклиническая стадия ДКВН ухудшает прогноз жизни, увеличивает риск внезапной смерти. Однако, несмотря на значительное отрицательное влияние ее на выживаемость и качество жизни пациентов с диабетом, ДАН остается наименее изученным осложнением СД (Ziegler D. Management of painful diabetic neuropathy: what is new or in the pipeline for 2007? //Diabetologia. 2007. Vol. 50. Suppl.1. P. 63).

Таким образом, необходимость оценки вклада изменений суточной вариабельности гликемии в формирование сердечно-сосудистых осложнений у больных СД 2 типа, а также анализ возможного влияния нарушений

функционального состояния ЦНС и ВНС на формирование патологического суточного ритма ГК определили необходимость выполнения данного исследования с помощью совокупного длительного непрерывного мониторирования интерстициальной ГК, сердечного ритма и артериального давления.

Цель исследования

Используя синхронное длительное мониторирование уровня интерстициальной глюкозы, сердечного ритма и артериального давления установить особенности суточной вариабельности указанных показателей у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от наличия или отсутствия сопутствующей ишемической болезни сердца.

Задачи исследования

1. Изучить особенности суточной динамики уровня интерстициальной глюкозы у больных сахарным диабетом 2 типа с сопутствующей ишемической болезнью сердца и без нее методом непрерывного длительного мониторирования гликемии.

2. Исследовать особенности суточной динамики показателей артериального давления у больных сахарным диабетом 2 типа с сопутствующей ишемической болезнью сердца и без нее методом суточного мониторирования артериального давления.

3. Сравнить характер вариабельности сердечного ритма у больных сахарным диабетом 2 типа с сопутствующей ишемической болезнью сердца и без нее в периоды суток, характерные для преобладающей активности симпатического или парасимпатического отделов вегетативной нервной системы по данным суточного мониторирования ЭКГ.

4. Сравнить данные синхронной регистрации мониторируемых параметров интерстициальной глюкозы, артериального давления и вариабельности сердечного ритма с определением отличительных

закономерностей у больных сахарным диабетом 2 типа в зависимости от степени поражения коронарных сосудов.

Научная новизна исследования

Впервые на основании данных, полученных в ходе синхронного мониторирования уровня интерстициальной глюкозы, артериального давления и вариабельности сердечного ритма, выявлены общие тенденции в динамике изученных показателей, существенно отличающиеся у больных с сочетанием сахарного диабета 2 типа и сопутствующей ишемической болезнью сердца по сравнению с лицами без коронарной патологии. Выделены признаки, указывающие на существование единых механизмов формирования суточной вариабельности глюкозы и показателей гемодинамики, среди которых, по всей видимости, определенную роль играет функциональное состояние центральных нервных и вегетативных механизмов регуляции метаболизма.

Теоретическая и практическая значимость работы

На основании анализа современных представлений о роли и характере влияния центральной и вегетативной нервной системы на уровень глюкозы в крови осуществлено теоретическое обоснование применения длительного мониторирования уровня интерстициальной глюкозы в качестве методики изучения степени нарушений механизмов регуляции углеводного обмена у больных СД 2 типа, представлены перспективы по изучению индивидуальных патогенетических особенностей развития и течения заболевания.

Результаты проведенного исследования позволяют предположить наличие взаимосвязей между ночным повышением уровня глюкозы («dawn»- феноменом), высокой вариабельностью глюкозы на протяжении суток и снижением реактивности ВНС. Также показано влияние этих изменений на выраженность коронароангиопатии у пациентов СД 2 типа. Нарушение циркадных ритмов гемодинамических показателей и параметров функционального состояния ВНС может являться одним из объективных

признаков диабетической нейропатии с уровнем поражения надсегментарных структур симпатического отдела ВНС.

Расширены показания для использования метода длительного мониторирования глюкозы у больных СД 2 типа в клинической практике. Для верификации ДКВН и уточнения уровня поражения ВНС предложено анализировать не только среднесуточные параметры волнового спектра вариабельности сердечного ритма, но и особенности их циркадной динамики.

Методология и методы исследования

Набор пациентов осуществлялся на базе 1 клиники (терапии усовершенствования врачей) Военно-медицинской академии имени С. М. Кирова в период с мая 2008 по май 2013 года. В исследование было включено 66 пациентов с сахарным диабетом 2 типа и различным состоянием коронарного кровотока. Исследование состояло из предварительного и основного этапов. На предварительном этапе оценивалось состояние коронарного кровотока с разделением пациентов на группы с наличием или отсутствием признаков ишемической болезни сердца, выявлялись противопоказания для участия в исследовании, по возможности унифицировалась схема медикаментозной терапии. Основной этап включал в себя одновременное проведение у пациента длительного, не менее суток, мониторирования изучаемых показателей на фоне приблизительно одинаковых условий обитания, физической нагрузки, пищевого поведения. В последующем осуществлялся анализ полученных данных.

Настоящее исследование по дизайну было одномоментным. Выполнено методом поперечного среза и осуществлялось на основе научной методологии доказательной медицины и принципов клинической эпидемиологии (Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. Изд.3-е, испр. и доп. М: Медиа Сфера,2006. С 4-7).

Положения выносимые на защиту

1. У больных сахарным диабетом 2 типа наличие выраженного «dawn»-феномена в сочетании с повышенной вариабельностью суточной динамики интерстициальной глюкозы являются независимым фактором высокого риска формирования более значимой коронароангиопатии и ишемической болезни сердца.

2. Снижение циркадных индексов суточных ритмов глюкозы и параметров гемодинамики у больных сахарным диабетом 2 типа с сопутствующей ишемической болезнью сердца по сравнению с пациентами без коронарной патологии обусловлено более выраженной гипореактивностью отделов вегетативной нервной системы с нарушением ее взаимосвязующей регуляторной функции.

3. Снижение мощности низкочасточных волновых составляющих вариабельности сердечного ритма и исчезновение циркадной динамики VLF волн указывают на наличие нарушений функционирования надсегментарных структур вегетативной регуляции, что является одним из проявлений диабетической автономной нейропатии.

Степень достоверности и апробация результатов исследования

Основные результаты и положения работы доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы внутренней медицины» (Санкт-Петербург, 2010 год), VI Всероссийском конгрессе эндокринологов, (Москва, 2012 год), Всероссийской научно - практической конференции «Актуальные вопросы клиники, диагностики и лечения больных в многопрофильном лечебном учреждении (Санкт-Петербург, 2010 год), VII Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2015 год).

Достоверность полученных автором результатов определяется достаточным объемом и репрезентативностью выборок обследуемых пациентов, а также высокой информативностью использованных в работе методов обследования. Методы математической обработки полученных данных

адекватны поставленным задачам. Дизайн исследования и задачи соответствуют определенной автором цели. Выводы и практические рекомендации целиком основаны на полученных в работе результатах.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 12 печатных работ, в том числе 2 в журналах, включенных в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией для опубликования основных результатов диссертаций на соискание ученых степеней кандидата и доктора наук.

Основные результаты работы активно используются в диагностическом процессе 1 клиники терапии (усовершенствования врачей), в учебном процессе и научной работе 1 кафедры (терапии усовершенствования врачей).

Личное участие автора

Автором проведен анализ литературных данных по теме диссертации, осуществлен отбор пациентов в обследуемые группы. Самостоятельно выполнялись исследования непрерывного длительного мониторирования глюкозы, суточного мониторирования артериального давления и сердечного ритма, анализ, интерпретация и статистическая обработка полученных результатов, подготовка материалов к публикациям и написание диссертации.

Структура и объем работы

Диссертация изложена на 158 страницах машинописного текста, состоит из введения и четырех глав: обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, а также выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и литературы. Диссертация иллюстрирована 19 таблицами и 16 рисунками. Библиография включает 22 отечественных и 194 иностранных источников.