ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Взаимосвязь аутоиммунных заболеваний с репродуктивной функцией известна давно. Эти взаимоотношения двусторонние и включают в себя множество противоречивых вопросов. Целью нашего исследования были аутоиммунные нарушения, которые на сегодняшний день признаны одними из

основных причин повторных потерь беременности среди пациентов с аутоиммунными заболеваниями.

АФС – это аутоиммунное и мультисистемное нарушение, характеризующееся тромбозами и невынашиванием с персистенцией антифосфолипидных антител (АФА) (рис.10).

Со времени первого описания синдрома количество аномалий, обусловленных циркуляцией АФА, постоянно расширяется [48,98]. Антифосфолипидный синдром может произойти как изолированное нарушение или в ассоциации с СКВ и другими аутоиммунными заболеваниями. С одной стороны, можно встретить относительно здоровых людей и пожилых людей с циркуляцией АФА в отсутствии клинических проявлений синдрома [110, 125]. Это так называемый асимптоматический АФС. Их образование может быть обусловлено инфекцией, злокачественными новообразованиями, приёмом лекарственных препаратов или результатом процесса старения [41, 42, 81]. Титры антител обычно низкие.

АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ

Тромбозы ^{Синдром потери}

и/или

плода

ПЛЮ

Циркуляция ВА и/или антител к кардиолипину и/или

антител к b2-GPI

Рис 10.

С другой стороны, это катастрофическая форма АФС (КАФС), составляющая 1% всех случаев АФС, и ассоциирующаяся со множественной сосудистой окклюзией, высокими титрами антифосфолипидных антител и высоким уровнем смертности [26]. Большинство же АФС пациентов находится где-то посередине либо с первичным либо вторичным проявлением синдрома.

Принятые в Саппоро (Япония) первоначальные критерии синдрома были пересмотрены на XI Международном Конгрессе по АФА (Сидней, Австралия) в 2005 году (табл.39). После встречи в Сиднее наличие антител к b2-GPI IgG/M (ИФА) было официально признано дополнительным серологическим критерием АФС [135, 144, 152].

По критериям Саппоро для постановки диагноза требуется как минимум 6 недель между двумя положительными тестами. На самом деле, нет данных, подтверждающих необходимость такого интервала времени. Есть мнение, что циркуляция временных (транзиторных) АФА, не редкое явление в кинической практике, может внести путаницу в классификацию, поэтому рабочая комиссия по АФА на основании мнения ведущих международных экспертов в этой

области предложила увеличить интервал до 12 недель. Это повышает вероятность того, что выявленные АФА обусловлены наличием АФС [182].

Таблица 39 Лабораторные критерии АФС (Wilson et al, Arthritis Rheum 1999; 42, 1309-11. Miyakis et

al J Thromb Haemost, 2006; 4:295-306)

Мы считаем, что интервал в 12 недель – это спорный вопрос.

Спектр симптомов и признаков, связанных с циркуляцией АФА значительно расширяется и другие проявления такие как тромбоцитопения, нетромботические неврологические проявления, сетчатое ливедо, изъязвления кожи, гемолитическая анемия, легочная гипертензия, аномалия сердечных клапанов и атеросклероз также относят к наличию АФА (табл.2). Именно в связи с этим, антифосфолипидный синдром часто упоминался как “синдром черного лебедя”, получив такой термин за весьма необычные клинические проявления. Основные клинические проявления АФС перечислены в таблице 40.

Основные клинические проявления АФС

Таблица 40

ЦНС.

Хорея. Мигрень. Психоз. Эпилепсия.

Транзиторные ишемические атаки /инсульты. Гипоперфузия.

Нейросенсорная потеря слуха. Поперечная миелопатия. Когнитивные расстройства. Псевдоопухоль мозга.

Тромбозы церебральных вен/артерий.

Тромбозы сосудов сетчатки.

Синдром подобный рассеянному склерозу. Гастроинтестинальные.

Печеночный некроз. Некалькулезный холецистит.

Синдром Бадда-Киари (тромбоз печеночных вен).

Интестинальная ишемия. Сосудистые. Атеросклероз.

Болезни клапанов сердца. Острый инфаркт миокарда.

Неудачные результаты ангиопластики.

Диастолические нарушения. Внутрисердечный тромбоз. Кардиомиопатия.

Болезнь Бюргера (облитерирующий тромбоангиит). Кожные.

Сетчатое ливедо (Livedo reticularis). Кожные изъязвления.

Подногтевые геморрагии. Поверхностные тромбофлебиты.

Дистальная кожная ишемия (акроцианоз). Гангреноподобные повреждения кожи.

Некроз кожи.

Костные.

Аваскулярный остеонекроз. Некроз костного мозга. Почечные.

Гломерулярный тромбоз. Стеноз почечной артерии. Почечная недостаточность.

Тромбоз почечной вены / артерии.

Легочные.

Легочный эмболизм. Легочная гипертензия.

Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС).

Надпочечниковая недостаточность. Гипопитуитаризм. Гематологические.

Тромбоцитопения.

Аутоиммунная гемолитическая анемия. Лейкопения.

Акушерские.

Привычное невынашивание. Гестозы.

Внутриутробная задержка роста плода. HELLP-синдром.

Неудачные попытки ЭКО и искусственного осеменения. Послеродовый плевропульмональный синдром. Катастрофический АФС.

Мультиорганная недостаточность.

Таким образом, врачи любой специальности могут сталкиваться с проявлениями антифосфолипидного синдрома [10, 19, 99]. Учитывая, что АФС занимает первое место среди причин тромбозов, эпизоды тромбозов на фоне терапии ОК, в послеоперационном периоде, при иммобилизации и других предрасполагающих факторах, а также рецидивирующие тромбозы и тромбоэмболии или множественность мест поражения должны насторожить врача-клинициста в отношении возможного наличия АФС [56]. Не менее ярким проявлением АФС являются неудачи, связанные с терапией непрямыми антикоагулянтами после тромбоза, которые проявляются ретромбозами.

Учитывая многообразие клинических проявленией синдрома, в своей работе мы рассматривали пациентов с различной симптоматикой и диагностировали циркуляцию большинства известных на сегодняшний день антифосфолипидных антител у женщин с венозными и артериальными тромбозами, с синдромом потери плода, тяжелыми гестозами и неудачами ЭКО в анамнезе. Частота АФА, в том числе, антител к кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилэтаноламину, фосфатидилинозитолу, фосфатидилхолину, сфингомиелину иммуноферментным методом (АФА-скрин) в различных группах пациентов распределилась следующим образом (рис.11) [92, 93].

Синдром потери плода

Преэклампсия тяжелая

Неудачи ЭКО

Артериальные тромбозы

Венозные тромбозы

Циркуляция АФА

0 5 10 15 20 25 30 35

Рис 11. Частота АФА в различных группах пациентов с отягощенным акушерским и тромботическим анамнезом.

Одна из проблем АФС – это проблема диагностики ВА. К сожалению, лабораторные тесты по выявлению ВА не стандартизированы и не специфичны. Не существует золотого стандарта по выявлению ВА. Ложноположительный результат - не редкость даже в специализированных лабораториях. Выявление ВА основано на удлинении времени свертывания. Особенно следует отметить, что определение АЧТВ мало пригодно для определения феномена ВА. На сегодняшний день согласно последним рекомендациям по диагностике АФС, лучшим методом для выявления ВА является тест с ядом гадюки Рассела (dRVVT) [154, 192].

Синдром потери плода

Преэклампсия тяжелая

Неудачи ЭКО

Артериальные тромбозы

Венозные тромбозы

Циркуляция ВА

0 5 10 15 20 25

Рис 12. Частота ВА в различных группах пациентов с отягощенным акушерским и тромботическим анамнезом.

В 90-х годах было показано, что причиной тромбозов при АФС является не прямое взаимодействие АФА с отрицательно заряженными или нейтральными фосфолипидами, как считалось ранее, а белок опосредованное. В качестве таких белков-кофакторов чаще всего выступает белки плазмы: b2-

гликопротеин I (b2-GPI), который, связываясь с фосфолипидами, образует истинный антиген для АФА, а также протромбин [121, 151]. В ряде случаев возможно и прямое взаимодействие АФА с фосфолипидами, что чаще имеет место при инфекции. При этом АФА представлены IgM [42].

Важным ключом к лучшему пониманию патофизиологии АФС является разгадка биологии β2-гликопротеина I. Он состоит из 5 доменов, 5-й – положительно заряжен и с ним связываются анионные фл, а I домен содержит эпитоп GLY40- ARG43, который и распознают антитела к β2-GPI и, который обладает ВА активностью и строго ассоциирован с тромбозами.

В условиях АФС в присутствии антител к b2-GPI происходит увеличение его афинности к отрицательно заряженным фосфолипидам более чем в 100 раз. В результате его баланс антикоагулянтной активности b2-GPI смешается в пользу протромботической функции комплексов АФА с b2-GPI, что приводит к ингибированию пути протеина С, активации коагуляции вследствие увеличения экспрессии тканевого фактора и усиления адгезивной способности тромбоцитов.

Синдром потери плода

Преэклампсия тяжелая

Неудачи ЭКО

Артериальные тромбозы

Венозные тромбозы

Циркуляция антител к b2- GPI

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Рис 13. Частота антител к b2-GPI в различных группах пациентов с отягощенным акушерским и тромботическим анамнезом.

Антипротромбиновые антитела составляют большую часть антител, объединяемых общим названием ВА у больных с АФС. Механизм ВА- активности вероятно подобен механизму для β2-GPI-антител. Антитела, перекрестно связанные с протромбином (антипротромбиновые антитела связываются с протромбином при помощи F(ab)2 фрагмента с образованием тримолекулярного комплекса), обладают большой связывающей способностью по отношению к анионным фосфолипидным мембранам, вытесняя остальные коагуляционные факторы и фосфолипид-связывающие протеины (аннексин V, аннексин II и пр.). Кроме того, возможно, что такие антитела могут напрямую взаимодействовать с протромбиназным комплексом или прямо тормозить активацию протромбина в этих комплексах.

Механизм развития тромбозов и осложнений беременности у пациентов с антипротромбиновыми антителами остается до конца не ясным. Показано, что антипротромбиновые антитела увеличивают продукцию тромбина на поверхности эндотелия. Такой эффект возможно обусловлен иммобилизацией протромбина на фосфолипидной поверхности мембран под действием антител к протромбину. Таким образом, антипротромбиновые антитела с ВА- активностью могут обладать протромботическими свойствами [152].

Синдром потери плода

Преэклампсия тяжелая

Неудачи ЭКО

Артериальные тромбозы

Венозные тромбозы

Циркуляция антител к протромбину

0 5 10 15 20 25

Рис 14. Частота антител к протромбину в различных группах пациентов с

отягощенным акушерским и тромботическим анамнезом.

В последнее время одна из ведущих ролей в патогенезе АФС отводится аннексину V, который обладает мощными антикоагулянтными способностями in vitro, основанными на высокой аффинности к анионным фосфолипидам. Аннексин V формирует гроздья на «незащищённых» фосфолипидах, т.е. образует протективный щит на фосфолипидной поверхности, который блокирует способность фосфолипидов к реакциям коагуляции. Тромбофилия при АФС является следствием уменьшения аннексина-V на апикальной поверхности плацентарного трофобласта и сосудистых эндотелиальных клеток, когда эти клетки вступают в контакт с текущей кровью. Аннексин-V вытесняется АФА, высокая аффинность которых является следствием формирования бивалентных комплексов с b2-GP1 на поверхности фосфолипидной мембраны [58]. Антитела влияют на формирование щита и обнажают на окружающей поверхности повышенное количество фосфолипидов, готовых начать коагуляционные реакции. АФА-опосредованное усиление связывания протромбина с трофобластом в присутствии аннексина V, вероятно, происходит также подобным образом [170].

Существует предположение, что анти-b2-GP1 антитела направлены исключительно против конформационных эпитопов, экспрессированных на b2- P1 только тогда, когда последний связан с анионной фосфолипидной мембраной или другой отрицательно заряженной поверхностью. Последние исследования показали, что рецепторами для связывания комплексов b2-GP1-антитело к

b2GP1 могут быть аннексин V на эндотелиальных клетках и моноцитах и апоER^`на тромбоцитах [168].

Синдром потери плода

Преэклампсия тяжелая

Неудачи ЭКО

Артериальные тромбозы

Венозные тромбозы

0 5 10 15 20 25 30

Циркуляция антител к аннексину V

Рис 15.

Частота антител к аннексину V в различных группах пациентов с

отягощенным акушерским и тромботическим анамнезом.

Циркуляция ВА, АФА и антител к кофакторам антифосфолипидных антител в различных группах распределилась следующим образом (табл.41).

Таблица 41

Распределение АФА во всех группах пациентов.

Из таблицы 41 видно, что изолированная циркуляция волчаночного антикоагулянта чаще всего наблюдалась у женщин с тромбозами в анамнезе

(10,5% и 14,1% для артериальных и венозных тромбозов соответственно), что подтверждает высокий тромбогенный риск ВА. Высокий уровень АФА чаще встречался у пациентов с синдромом потери плода и артериальными тромбозами (31,5%), изолированный же уровень АФА был чаще всего высоким у женщин с артериальными тромбозами (17,9%). Уровень антител к b2-GPI чаще выявлялся при артериальных тромбозов (23,9%), в остальных группах изолированный подъем только антител к b2-GPI был приблизительно одинаковым. Высокие титры антител к аннексину V чаще встречались у пациентов с неудачами ЭКО (24,7%) и синдромом потери плода (21,7%) в анамнезе, изолированный подъем антител к аннексину V наблюдался у пациентов также с неудачами ЭКО (12,5%) и артериальными тромбозами (10,5%). Повышенное количество антител к протромбину было у пациентов с артериальными тромбозами (20,9%).