Дисфункция гепатобилиарной системы и холестаз у женщин

В жизни женщины особо можно выделить состояния (физиологические или индуцированные извне), которые способствуют снижению перистальтики желчного пузыря и желчевыводящих протоков: беременность, период лакта- ции, климактерический синдром, применение комбинированных оральных кон- трацептивов, ЗГТ [7; 9; 10; 11; 76; 78].

Связь между гепатобилиарной системой и репродуктивной функцией ус- тановлена давно. По данным Ю.А. Дубоссарской [22] — избыток в крови неко- торых половых стероидов неблагоприятно влияет на различные функции пече-

ни. Тесные функциональные взаимосвязи состояния печени и уровня женских половых гормонов, часто встречающееся сочетание их нарушений, а также не- обходимость применения гормональной терапии, влияющей на деятельность печени, объясняют повышенный интерес к изучению функционального состоя- ния печени у гинекологических больных.

В то же время патология билиарного тракта у больных с метаболическим синдромом составляет 41,9%, патология «второго сердца» — печени — 64%. При метаболическом синдроме печень является одним из главных органов- мишеней. Пациенты с метаболическим синдромом имеют максимальный риск развития жировой болезни печени и как следствие стеатогепатита, который вы- является в 37,5% случаев [28].

Неалкогольная жировая болезнь печени в структуре МС.

Практически все исследования, касающиеся патогенеза и лечения МС, сконцентрированы на сердечно-сосудистом уровне, эндокринных нарушениях и функции почек (кардиоренальные взаимоотношения). И только в последние го- ды появляются отдельные сообщения о состоянии и роли в патогенезе и эффек- тивности лечения гепатобилиарной системы у больных с МС [21; 41]. В первую очередь речь идет о наличии у многих больных неалкогольной жировой дис- трофии печени [21; 53].

Жировая дистрофия печени, или стеатоз, как вариант клинико- морфологических изменений печени известна давно. До сих пор она рассматри- вается как одна из форм алкогольной болезни печени. Однако в 1980 году

J. Ludvig описал явления стеатоза у лиц, не злоупотребляющих алкоголем [129]. Для того чтобы подчеркнуть отсутствие связи выявленных изменений с прие- мом алкоголя, они были названы неалкогольным стеатозом/стеатогепатитом. Позднее стало ясно, что признаки жировой дистрофии печени обнаруживают у лиц с самыми разнообразными заболеваниями и патологическими состояниями. Данное часто встречающееся состояние, проявляющееся стеато- зом/стеатогепатитом и ассоциированное с ИР и МС, стали относить к отдель-

ной самостоятельной нозологии — неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) [32].

В настоящее время исследователи считают, что каждый из компонентов МС сопровождается вторичным метаболическим поражением печени, главным образом, по типу НАЖБП [30; 65], когда более 5% массы органа составляет жир, накапливаемый в гепатоцитах преимущественно в виде ТГ. Иными слова- ми, НАЖБП предлагают рассматривать как обязательную составную МС [39].

НАЖБП может иметь следующие варианты течения: стеатоз (тип 1) — преобладание жировой дистрофии гепатоцитов над всеми другими морфологи- ческими изменениями, стеатогепатит (выраженные воспалительные инфильтра- ты как в строме, так и в паренхиме с наличием очаговых некрозов — тип 2), стеатофиброз (тип 3) — преобладание фиброза портальной стромы, но без на- рушения дольковой структуры, стеатоцирроз — нарушение дольковой структу- ры печени с наличием узлов-регенератов (тип 4) [102].

С повышением степени ожирения и тяжести ИР возрастает риск развития НАЖБП. Увеличение ее распространенности параллельно эпидемии ожирения позволило для подтверждения жировой болезни печени использовать индекс массы тела (ИМТ) [139]. В то же время до 25% больных с НАЖБП могут не страдать ожирением, но иметь четкие лабораторные доказательства ИР. Пре- дикторами тяжелого течения заболевания считают возраст старше 45 лет, пато- логическое ожирение, СД 2 типа, женский пол, генетические факторы — по большей части основные стигмы МС. Таким образом, подтверждается тесная связь НАЖБП с развитием МС [5]. Проявлений жирового гепатоза не сущест- вует. Пациенты могут вообще не иметь никаких специфических жалоб, иногда могут жаловаться на тяжесть в подреберье или слабость. Значительно чаще при наличии стеатогепатита повышен уровень АЛТ, чем АСТ. При проведении ультразвукового исследования признаками жирового гепатоза принято считать

повышение эхогенности печени, чаще диффузное; обеднение сосудистого ри- сунка на периферии органа, снижение звукопроводимости (дистальное затуха- ние ультразвука), при сохранении однородной структуры ткани печени [41, с. 189]; при компьютерной томографии — снижение плотности печени по сравне- нию с селезенкой. Чувствительность ультразвукового исследования в диагно- стике колеблется от 49 до 100% и зависит от веса, специфичность составляет 75—95%.«Золотым стандартом» в диагностике жировой дистрофии печени яв- ляется биопсия печени, но показания для ее проведения при НАЖБП обсужда- ются.

Таким образом, при обнаружении стеатоза/стеатогепатита у женщин в постменопаузе необходимо определить основной этиопатогенетический фактор развития патологии. При отсутствии злоупотребления алкоголем самой частой причиной является менопаузальный метаболический синдром с явлениями ин- сулинорезистентности, лежащими в его основе.

Холестаз — тяжелый, плохо поддающийся лечению синдром, характери- зующийся уменьшением тока желчи и ее поступления в двенадцатиперстную кишку. Холестаз может быть вне- и внутрипеченочным. В первом случае речь идет о механической желтухе, то есть об обструкции и (или) механическом по- вреждении внепеченочных желчных путей. При отсутствии таких обструкций и повреждений, холестаз является внутрипеченочным. Он обусловлен нарушени- ем образования и транспорта желчи в гепатоцитах или повреждением внутри- печеночных желчных протоков (или сочетанием этих механизмов) [54].

Этиология и механизмы развития внутрипеченочного холестаза много- факторны. Он может быть вызван вирусными, лекарственными, токсическими поражениями печени, а так же метаболическими нарушениями. Компоненты, входящие в состав пероральных контрацептивов и препаратов для ЗГТ обу- славливают нарушение целостности канальцев (мембран, микрофиламентов,

клеточных соединений) [17]. Холестаз имеет яркие биохимические проявления: в крови повышается уровень экскреторных ферментов, главным из которых яв- ляется щелочная фосфатаза, также холестерина, липопротеидов низкой плотно- сти, фосфолипидов, связанного билирубина, желчных кислот [93]. УЗИ и эндо- скопическая ретроградная холангиография позволяют исключить внепеченоч- ный холестаз (билиарную гипертензию), но при внутрипеченочном холестазе эти методы малоинформативны так же, как и сцинтиграфия печени. При УЗИ в случае внутрипеченочного холестаза возможно выявление повышения эхоген- ности стенок внутрипеченочных желчных протоков, сужения их просвета [17].

Лечение холестаза в основном патогенетическое. Оно направлено на улучшение транспорта желчи от базолатеральной мембраны гепатоцита до про- света кишки, что способствует уменьшению клинических проявлений.

Рисунок 3 — Химическая структура урсодезоксихолевой кислоты [73, с. 19] Этиотропное лечение возможно при внепеченочном холестазе (оператив-

ное устранение обструкции) и реже — при внутрипеченочном (трансплантация печени). Наиболее эффективным средством при холестазе является урсодезок- сихолевая кислота (УДХК) (см. рис. 3). Этот препарат является гидрофильной желчной кислотой. Но, в отличие от токсичных гидрофобных желчных кислот, он не токсичен. При приеме урсофалька по механизму обратной связи умень- шается продукция собственных токсических желчных кислот, то есть они «вы- тесняются» урсофальком. УДХК была обнаружена в желчи бурого медведя 100

лет назад, что нашло отражение в ее названии: ursus (лат.) — медведь. В китай- ской и японской медицине на протяжении многих веков желчь бурого медведя традиционно применяли для лечения различных заболеваний. Сухая медвежья желчь (известная в Японии как kumanoi) с древних времен использовалась в традиционной восточной медицине, в которой высоко ценилась как природный препарат для лечения абдоминальной боли и других расстройств пищевари- тельного тракта.

В 1902 г. шведский ученый Хаммарстен (Hammarsten) впервые выделил из желчи полярного медведя и идентифицировал урсодезоксихолевую кислоту, которую позже назвал урсохолеиновой кислотой. Однако исследователь пре- кратил дальнейшие научные поиски: он вылил образец кислоты во время очи- стки и отказался от ее дальнейшей кристаллизации. В 1927 г. Шода (Shoda) из Медицинского университета префектуры Окаяма (Япония) выделил УДХК из медвежьей желчи, привезенной из Шанхая, и кристаллизировал ее. Полученное вещество он назвал урсодезоксихолевой кислотой. В 1936 г. Ивасаки (Iwasaki), также из Медицинского университета префектуры Окаяма, установил химиче- скую структуру УДХК.

В 1954 г. другая японская исследовательница Токийского технологиче- ского института — Т. Каназава (Kanazawa) — разработала эффективный метод синтеза УДХК. Согласно этому методу, холевая кислота, полученная от до- машних животных (крупного рогатого скота и свиней), трансформируется в хе- нодезоксихолевую кислоту (ХДХК) — изомер УДХК.

& Donald M. Small, Carey M. C. & Small D. M.) [95; 99; 106; 120]. Начиная с это- го периода, препарат применяют для лечения желчнокаменной болезни. В про- цессе лечения этого заболевания отметили улучшение «печеночных» биохими- ческих показателей, что и явилось основанием для расширения терапевтиче- ских возможностей УДХК и ее назначения при холестатических заболеваниях печени [42].

Механизмы действия УДХК окончательно не изучены (см. рис. 4). Нако- пленные на сегодняшний день данные позволяют сгруппировать их следующим образом [34]:

— Антихолестатический эффект: подавление секреции токсических желчных кислот в желчь за счет конкурентного захвата рецепторами в под- вздошной кишке; стимуляция экзоцитоза в гепатоцитах путем активации Са- зависимой α -протеинкиназы, вызывающей уменьшение концентрации гидро- фобных желчных кислот.

— Холеретический эффект: индукция гидрокарбонатного холереза, уси- ливающая выведение гидрофобных желчных кислот в кишечник.

— Цитопротективный эффект: встраивание УДХК в фосфолипидный слой клеточной мембраны, что ведет к стабилизации последней и повышению устойчивости к повреждающим факторам.

— Антиапоптотический эффект: снижение концентрации ионизированно- го Са в клетках, предотвращающее выход цитохрома С из митохондрий и бло- кирующее, в свою очередь, активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов [115].

— Иммуномодулирующий эффект: уменьшение экспрессии молекул HLA 1-го класса на гепатоцитах и HLA 2-го класса на холангиоцитах, что сни- жает их аутоиммунность; снижение продукции противовоспалительных цито- кинов (интерлейкинов 1,6, интерферона γ).

— Гипохолестеринемический эффект: снижение всасывания холестерина в кишечнике, синтеза холестерина в печени и экскреции холестерина в желчь.

— Литолитический эффект: снижение литогенности желчи вследствие формирования жидких кристаллов с молекулами холестерина, предупреждение образования и растворение холестериновых камней [140, с. 2].

Таким образом, УДХК является препаратом выбора при лечении многих холестатических заболеваний печени [58, с. 385].

Рисунок 4 — Основные эффекты урсодезоксихолевой кислоты

(составлено на основе [70, с. 2])

Способность взаимодействия с эстрогеновыми рецепторами может, в свою очередь, привести к взаимодействию УДХК с контрацептивными средст- вами. Результаты исследования Baisini et al. (2004) [97] показали, что одновре- менный прием УДХК и контрацептивных препаратов не влияет на фармакоки- нетику этинил-эстрадиола. Как концентрация данного вещества в плазме (AUC), так и показатели его максимальной концентрации (Cmax) не различа- лись у пациентов, получающих УДХК или плацебо. Таким образом, можно ис- ключить индукцию цитохрома P450 при приеме УДХК, а, следовательно, и по- вышение интенсивности метаболизма этинил-эстрадиола. УДХК, соответствен- но, может назначаться одновременно с контрацептивными средствами [70, с. 3].

Прием препаратов, имеющих в своем составе эстрогены и прогестерон (и их аналоги) может вызвать медикаментозный холестатический гепатоз. При- чем, речь идет не только о комбинированных оральных контрацептивах, но также и о средствах для ЗГТ, т. к. они содержат только натуральный эстроген и синтетические прогестины. Симптомы этого заболевания схожи с другой пато- логией, нередко встречающейся у женщин, — внутрипеченочным холестазом беременных [109]. У женщин, перенесших медикаментозный холестатический гепатоз, часто проявляется внутрипеченочный холестаз во время беременности. Этиология заболеваний до конца не изучена, предполагается наличие как гене- тических, так и гормональных аспектов. В патогенезе этих заболеваний генети- ческие факторы играют большую роль. Генеалогические исследования семей (Швеция) [133] показали, что внутрипеченочным холестазом беременных чаще болеют женщины, бабушки, матери или сестры которых перенесли это заболе- вание или медикаментозный холестатический гепатоз. По данным других ис- следований, наследственные факторы и раса оказывают влияние на обмен желчных кислот после зачатия [92].

Выдвигаются гипотезы о том, что большое влияние на патогенез данных заболеваний оказывает повышение концентрации эстрогенов [37] или наруше- ние метаболизма прогестерона, что приводит к повышению уровня цитоток- сичных эндогенных гидрофобных желчных кислот (такие состояния наблюда- ются во II—III триместре беременности, при использовании комбинированных оральных контрацептивов, применении ЗГТ). При генетической склонности это вызывает апоптоз гепатоцитов, нарушает транспортную систему желчных ки- слот [144]. Современные молекулярно-генетические исследования позволяют идентифицировать унаследованный семейный дефект транспортных систем пе- чени (например, дефицит гена МДР-3), который возбуждает внутрипеченочный холестаз в период беременности, а также при применении контрацептивов [145, с. 10, 22—25, 42]. Предполагается, что наследуется комбинация двух дефектов: нарушение сульфатирования эстрогенов и прогестерона в печени и ухудшение

дренажной функции желчных каналов. Вероятнее всего, врожденные генетиче- ские дефекты обуславливают нарушения метаболизма эстрогенов [52].

Препаратом выбора при лечении данной патологии с недавнего времени считается УДХК. Помимо антихолестатического эффекта и улучшения резуль- татов функциональных печеночных проб УДХК улучшает гистологическую картину и иммунологические показатели. Результаты исследований показыва- ют, что побочного действия на плод УДХК не оказывает, и, вследствие этого, может быть назначен беременным женщинам [37]. Безопасность и эффектив- ность УДХК в лечении внутрипеченочного холестаза у беременных была дока- зана клинически. Подобные исследования позволяют сделать вывод о возмож- ности расширения показаний к назначению УДХК в акушерско- гинекологической практике, а именно применении УДХК совместно с ЗГТ для профилактики или устранения побочных эффектов, вызванных пероральным приемом эстрогенов.