Глава 3. АНТИФОСФОЛИПИДНЫЙ СИНДРОМ И ВСПОМОГАТЕЛЬНЫЕ РЕПРОДУКТИНЫЕ ТЕХНОЛОГИИ

Вспомогательные репродуктивные технологии (ВРТ) продолжают активно развиваться и становятся частью рутинного подхода к разрешению проблемы деторождения. Количество детей, рождённых благодаря этим технологиям в Европе по данным на 2008 год составило 4,2%.

факторами, которые влияют на исход ЭКО и ИКСИ являются возраст, колчиество полученных ооцитов, качество эмбрионов, количество подсаженных эмбрионов, успешная подсадка и качество рецепторного аппарата эндометрия, Поэтому, в данное время наибольший акцент сделан на экспериментальные методы, направленные на улучшение качества ооцитов и эмбрионов с подбором оптимального количества эмбрионов для подсадки, успешный перенос с адекватной имплантацией и благополучное завершение беременности с рождением живого доношенного плода.

В качестве одной из немаловажных причин бесплодия у женщин рассматривается неадекватная перфузия матки. Нарушение маточного кровообращения может снижать рецептивность эндометрия, приводя к неудачам имплантации эмбриона. В последние годы появились работы, в которых показано, что способность ооцита к оплодотворению и дальнейшему росту, и развитию эмбриона зависит не столько от размеров фолликула, сколько от его кровоснабжения. J. Van Blerkom и соавт. в 2000 году доказали, что ооциты с дефектами цитоплазмы и эмбрионы с мультинуклеарными бластомерами происходят из фолликулов в состоянии гипоксии с плохим кровотоком.

Одним из немаловажных стратегических подходов в оптимизации исходов ЭКО/ИКСИ является также профилактика тромботических осложнений, которые являются наиболее серьезными осложнениями вспомогательных репродуктивных технологий. У женщин, включаемых в программы ЭКО, имеет место более высокий риск венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭ), что связано с их более старшим возрастом, высокой распространенностью метаболического синдрома, синдрома поликистозных яичников и сопутствующей патологией. В целом риск ВТЭ у женщин, включенных в программы ЭКО, в 10 раз превышает риск ВТЭ у женщин репродуктивного возраста, который составляет 2-3 на 10 000 человек в год.

В последнее время внимание многих клиницистов привлекает изучение влияния женских стероидных гормонов на систему свертывания крови. Половые гормоны могут индуцировать гиперкоагуляционное состояние, однако для его реализации в форме тромбозов и/или тромбоэмболий, как правило необходимо наличие других факторов. В первую очередь, к таким факторам следует отнести предсуществующую генетическую или приобретенную предрасположенность к тромбозам (скрытые тромбоэмболические состояния), а также наличие таких факторов риска как курение, ожирение, сахарный диабет, атеросклероз и др.

С целью максимально увеличить количество хороших эмбрионов для переноса и криоконсервации, женщины в процессе протокола ЭКО или ИКСИ подвергаются воздействию высоких доз экзогенных гонадотропинов, агонистов или антагонистов Гн-Рг, что вызывает выброс сверхфизиологических уровней эстрадиола, ассоциированный с прокоагулянтными изменениями в системе гемостаза и сопровождается повышенным тромботическим риском.

концентрация повышается более чем в 100 раз. Уровень эстрадиола коррелирует с уровнем фибриногена, Д-димера и активированного протеина С (АРС- резистентность). Стимуляция овуляции сопровождается повышением некоторых циркулирующих коагуляционных факторов: фактора V, фибриногена, фактора фон Виллебранда, маркёров тромбофилии, фрагментов протромбина 1+2 и Д-димера, повреждением функции эндогенных антикоагулянтов; снижением уровней естественных антикоагулянтов - антитромбина III и протеина S. Присутствие рецепторов для половых гормонов на сосудистых перицитах свидетельствует, что половые стероиды могут прямо действовать на сосудистую стенку. Половые гормоны вызывают дилатацию периферических вен и снижение скорости кровотока, что согласно триаде Вирхова - один из факторов, способствующих тромбозу. Недавно было показано, что и периферические артериолы также могут расширяться в процессе стимуляции яичников. Однако, только сниженный кровоток – редко является единственной причиной активации внутрисосудистого свертывания крови, тем не менее, если тромботический процесс стимулирован, то он усиливается в условиях замедления кровотока или стаза. Последние исследования у пациенток программы ЭКО пролили новый свет на роль тромбоцитов. Результаты этих исследований показали, что тканевой фактор (TF) высвобождается не только из адвентиция сосудистой стенки, но и из циркулирующих моноцитов; это

«высвобождение» прямо коррелирует с концентрацией эстрадиола в сыворотке. Взаимодействие активированных гранулоцитов и тромбоцитов многократно увеличивает продукцию FVII циркулирующими моноцитами. Это, в свою очередь, свидетельствует о том, что активация коагуляционного каскада, требующая «кооперации» TF с FVII и Ca2+ может происходить и без повреждения сосудистой стенки в условиях повышенных концентраций стероидных гормонов при ЭКО.

У женщин с избыточной ответной реакцией на экзогенно вводимые

гонадотропины может развиться синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ), который ассоциируется с более глубокими изменениями в системе гемостаза и выраженной гемоконцентрцией.

В последние годы практически отсутствуют ограничения по отбору пациенток в программе ЭКО несмотря на то, что индукция суперовуляции сопряжена со значительной экзогенной гормональной нагрузкой на организм женщины с возможным развитием тяжёлой формы синдрома гиперстимуляции яичников и, как следствие этого - высоким риском тромбоэмболических осложнений. Частота СГЯ при проведении ЭКО варьирует от 15% до 29% в зависимости от используемой схемы стимуляции суперовуляции (лёгкая степень до 14%, средняя до 11%, тяжёлая от 0,2 до 9%). При использовании

«чистой схемы» (только ЧМГ) частота этого осложнения составляет 15%, комбинированной схемы (антиэстрогенные препараты + ЧМГ) – 19%, при использовании антагонистов гонадолиберина (а-Гл) частота СГЯ в 1,5-2 выше, чем при применении других схем – 29%. В ответ на действие этих препаратов в яичниках созревает большое число фолликулов, продуцирующих стероидные гормоны – преимущественно эстрадиол и прогестерон. Концентрация стероидных гормонов в циклах стимуляции суперовуляции во много раз выше, чем в спонтанных циклах. В дополнение к вышесказанным гемостазиологическим изменениям пациенток, находящихся в программе ЭКО, при избыточном ответе яичников (как это и наблюдается в случае СГЯ) изменения со стороны системы гемостаза ещё более выраженные: с более высоким уровнем фибриногена, фактора фон Виллебранда, Д-димера, комплексов тромбин-антитромбин (ТАТ), фрагментов протромбина 1+2, низким уровнем прекалликреина и ингибитора тканевого фактора (ТФ). К примеру, у женщин с СГЯ нормализация уровня прекалликреина наблюдается через 3 недели в отличие от здоровых женщин, у которых этот процесс занимает 1 неделю после завершения стимуляции и в случае отсутствия беременности.

Уровни Д-димеров и ТАТ также выше у пациенток с СГЯ и неудачным наступлением беременности.

За последние 5 лет в литературе описано около 1 тыс случает тромбозов, в том числе тромозы необычной локализации. Описаны тромбозы глубоких вен конечностей, яремной, подключичной и нижней полой вен. Могут поражаться церебральные, позвоночные, подключичные, сонные, бедренные и брыжеечные артерии, аорта. Тромбозы магистральных сосудов и тромбоэмболия легочной артерии являются самыми серьёзными осложнениями при тяжёлых формах СГЯ и наиболее частыми причинами летальных исходов у данного контингента больных.

Несмотря на явную взаимосвязь повышенного содержания эндогенных эстрогенов с протромботическим статусом, тромбоэмболические осложнения редко развиваются до введения человеческого хорионического гонадотропина (ХГЧ) с целью финального созревания ооцита. Эта взаимосвязь поставила под вопрос патологическую роль повышенного содержания эндогенных эстрогенов на систему гемостаза, т.е. основной риск тромбозов ассоциирован с ХГЧ. То есть, в условиях стимуляции овуляции на уровни коагуляционных факторов влияют не столько уровни сывороточных концентраций эстрадиола (которые иногда в 10 раз выше, чем в регулярном физиологическом менструальном цикле), сколько биохимические изменения, развивающиеся после индукции овуляции хорионическим гонадотропином человека (ХГЧ). Достоверно известно, что если после стимуляции овуляции человеческим менопаузальным

гонадотропином (МГЧ) концентрация факторов свертывания в фазу пролиферации остаётся в пределах нормативных значений, то после индукции с помощью ХГЧ уровни фибриногена, факторов II, V, VII, VIII и IX достоверно увеличиваются, хотя при этом уровень сывороточного эстрадиола снижен.

хронический ДВС-синдром.

Таким образом, у женщин при стимуляции овуляции, которая происходит в случае ВРТ, наблюдается активация коагуляционного каскада наряду в повреждением системы фибринолиза и эти изменения еще более выражены в случае развития синдрома гиперстимуляции яичников. Нормализация параметров гемостаза у таких пациенток происходит с задержкой в несколько недель и сохраняется в период имплантации эмбриона. Но, несмотря на такие колоссальные повреждения в системе гемостаза тромбоэмболические осложнения, ассоциированные непосредственно со стимуляцией яичников достаточно редки и составляют по данным разных авторов от 0,08 до 0,11%. Это отражает “мультихитовую” природу венозных тромбоэмболических состояний, когда необходимо сосуществование нескольких факторов риска одновременно, чтобы произошел эпизод тромбоза. То есть, как и в случае применения оральных контрацептивов и препаратов заместительной гормональной терапии, в результате воздействия экзогенных эстрогенов формируется состояние гиперкоагуляции. Однако для реализации гиперкоагуляции в форме тромбозов и/или тромбоэмболий, как правило, необходимо наличие других факторов. В первую очередь, к таким факторам следует отнести предсуществующую генетическую и/или приобретенную предрасположенность к тромбозам (скрытые тромбофилические состояния), а также наличие таких факторов риска как курение, ожирение, сахарный диабет, атеросклероз и пр. Кроме того, необходимо помнить, что риск ВТЭ составляет 1 случай на 128 женщин с тяжелым проявлением СГЯ, представляя собой повышение риска на 20-40 раз по сравнению с женщинами без СГЯ. Риск тромбозов, ассоциированный с процедурой ЭКО и развитием специфических осложнений в виде СГЯ ставит его наравне с другими рисками развития ВТЭ.

На сегодняшний день, эффекты тромбофилии, генетически обусловленной или у женщин с АФС, представляются как дефект имплантации плодного яйца,

недостаточная глубина инвазии трофобласта, неполноценная плацентация и, как следствие – эндотелиопатия.

К 2005 году было описано около 97 случаев тромбозов, связанных с ВРТ. Scott M.Nelson и IanA.Greer обнаружили еще 9 аналогичных случаев. Что интересно, все эпизоды, за исключением одного, произошли после введения хГЧ. Из всех 106 описанных пациентов в 69% наблюдались венозные тромбозы, при этом преобладали тромбозы глубоких вен верхних конечностей, включая подключичные вены и внутренние яремные вены, что асболютно противоречит классическому илеофеморальному тромбозу глубоких вен (ТГВ) слева, весьма характерному для беременности. Преобладание тромбозов глубоких вен верхних конечностей у пациенток, прибегших к использованию ВРТ для наступления беременности, было отмечено Chan и Ginsberg. Патофизиология отличительной черты таких тромбозов объясняется уникальной дренажной системой лимфатических сосудов c высоким уровнем абдоминальной жидкости, содержащей эстрогены, поступившей через грудной лимфатический проток. Данная анатомическая предрасположенность будет вызывать, наблюдаемую при этом, гемоконцентрацию, активацию коагуляции, особенно в условиях беременности и потенциально существующей тромбофилии. Одно из недавних исследований выявило 71 тромбоэмболических случаев с подобной локализацией тромбозов. Более того, 31% данных тромбоэмболических эпизодов произошёл у женщин, у которых беременность даже не наступила, а время наступления тромбоза было намного позже предполагаемого периода тромбоза, составив в среднем 40 дней после переноса эмбриона и 27 дней после индукции овуляции. Отличительно, что клиническая манифестация венозных тромбозов происходила от нескольких дней до недель после разрешения синдрома гиперстимуляции. Реже, но все таки наблюдались артериальные тромбозы, которые манифестировали приблизительно через 10,5 дней после переноса эмбриона и 8,2 дня после введения ХГЧ в циклах индукции овуляции.

41% женщин, у которых были венозные тромбозы, имели тромбофилию, что соответствует общему уровню тромбофилии у женщин с подтвержденными ВТЭ. Тромбофилия реже наблюдалась в случаях артериальных тромбозов, составив 19%.

Не совсем ясно, как антифосфолипидные антитела, циркулирующие в крови матери, влияют на жизнеспособность эмбрионов, особенно тех, которые получены искусственно путем культивирования in vitro. Интересная работа была проведена в 1987 году ученым Roeiy с коллегами. Они изучили содержание различных аутоантител в фолликулярной жидкости и сравнили их содержание в крови. Оказалось, что в фолликулярной жидкости содержание АФА, особенно IgM было значительно выше, чем в общем кровеносном русле. Это исследование позволило предположить, что уровень АФА в плазме крови не всегда отражает истинную картину и, возможно, высокая концентрация АФА именно в фолликулярной жидкости, которая является средой обитания яйцеклетки, является наиболее губительной и решающей в патогенезе неудач ЭКО. Кроме того, это указывает на возможность ложноотрицательных результатов АФА (серонегативный АФС). Повторно такая работа проводилась в 2011 году. Ученые не нашли достоверных различий в содержании АФА в фолликулярной жидкости и плазме крови. Однако, частота наступления беременности была значительно выше в группе без циркуляции АФА по сравнению с АФА-позитивными пациентами (30% и 16% соответственно). Несмотря на различные результаты, очевидным остается тот факт, что АФА ассоциируются со сниженной фертильностью, особенно у женщин с повторным неудачами ЭКО. Возможно, что АФА, циркулирующие в фолликулярной жидкости, могут непосредственно связываться с яйцеклеткой in vivo, нарушая последующее развитие эмбриона. АФА непосредственно влияют на функционирование трофобласта, нарушая его инвазию, дифференциацию, пролиферацию и гормональную продукцию. Эти эффекты АФА связаны с

влиянием на плодовые клетки, в частности на трофобласт. Однако, известно, что АФА непосредственно влияет и на процесс децидуализации эндометрия. Они нарушают процесс децидуальной трансформации эндометрия, препятствуя, таким образом, нормальной имплантации эмбриона.

Всё вышеизложенное и определило цель нашего исследования, посвященное изучению взаимосвязи неудач ЭКО с циркуляцией АФА. В нашей работе мы обследовали 267 женщин, находившихся в программе ЭКО. Из них - 178 женщин с неудачами ЭКО (одна и более неудачных попыток ЭКО, число попыток составило от 1 до 9) (I группа) и 89 женщин с наступившей после программы ЭКО беременностью (II группа). Группу сравнения составили 80 беременных после ЭКО женщин (мужской фактор). Контрольную группу составили 80 беременных с физиологическим течением беременности.

Клиническое обследование включало в себя данные анамнеза, лабораторных и инструментальных исследований.

Возраст пациенток колебался от 23 до 45 лет. Абсолютное большинство обследованных были повторнобеременные с отсутствием беременности в течение 3 до 17 лет при условии регулярной половой жизни без контрацепции. Из гинекологических заболеваний у пациенток с неудачами ЭКО или беременностью, наступившей после ЭКО, отмечалось абсолютное трубное бесплодие, связанное с отсутствием обеих маточных труб, трубно- перитонеальное бесплодие, не поддающееся консервативному или хирургическому лечению, одновременно эндокринное бесплодие с невозможностью достижения беременности в течение 12 месяцев гормонотерапии, бесплодие, обусловленное эндометриозом при безуспешном его лечении в течение 2 лет, бесплодие неясного генеза, установленное после использования всех современных методов лечения, включая лапароскопию. Из исследования были исключены женщины с хромосомными аберрациями, анатомическими дефектами и выраженными эндокринными нарушениями. В

группе женщин с неудачами ЭКО, кроме того, были исключен мужcкой фактор бесплодия.

Характеристика причин бесплодия.

Таблица 15

Пациенткам обеих групп было проведено детальное обследование системы гемостаза, включая определение приобретенных и генетических форм тромбофилии.

Критериями тромбофилии были:

- наличие циркуляции антифосфолипидных антител (АФА), мутации в гене фактора V Лейден, мутации в гене протромбина G20210A, фибриногена, гипергомоцистеинемия;

- их комбинация или дополнительно полиморфизмы генов системы гемостаза;

- 3 и более гомозиготных полиморфизма тромбофилических генов;

- 5 и более гетерозиготных варианта полиморфизмов генов системы гемостаза.

Также определялся титр антифосфолипидных антител и их кофакторов (антитела к β2-гликопротеину I (β2-GPI) IgG/IgM, антитела к аннексину V IgG/IgM и антитела к протромбину IgG/IgM).

Таблица 16 Частота циркуляции АФА, ВА, антител к кардиолипину, β2-GPI,

аннексину V и протромбину (IgG/IgM).

Повышенный уровень АФА в группе женщин с неудачами ЭКО в анамнезе был диагностирован у 42,1% пациенток. При этом циркуляция антител к кардиолипину была выявлена лишь у 8,9% женщин с неудачами ЭКО и у 1 женщины в группе с наступившей после ЭКО беременностью. То есть, из

75 женщин с АФА и неудачами ЭКО у 59 антитела к кардиолипину отсутствовали, но при этом у этих женщин были выявлены антитела к другим фосфолипидам и их кофакторам. То есть, определение антител к кардиолипину не всегда можно считать информативным. Если проводить определение только антикардиолипиновых антител, то можно пропустить почти 90% АФА- позитивных женщин с неудачами ЭКО. Обращает на себя внимание высокий процент антител к β2-GPI - 31,4% (56/178 женщин) и к аннексину V – 24,7% (44/178) (рис.7).

45

42,1

40

35

31,4

30

25

19,6

20

15

24,7

13,5

Группа женщин с неудачами ЭКО

₁₀ 8,9

5

0

Ат к КЛ

Ат к anx-V

Ат к Pt

АФА

ВА Ат к b2-GPI

Рисунок 7. Спектр АФА в I группе пациентов.

В то же время в группе женщин с наступившей после ЭКО беременностью также были выявлены антитела к фосфолипидам (19,1%), к кардиолипину (4,5%), циркуляция ВА (4,5%), антител к β2-GPI - почти 15,0% и к аннексину V – 10,1%. При этом наблюдались более низкие титры АФА по сравнению с I группой (рис.8).

У некоторых пациентов мы наблюдали сочетание циркуляции различных подгрупп АФА одновременно.

25

20 ^19,1

15

10

₅ 4,5 4,5

10,1

14,6

7,9

Группа женщин с наступив шей после ЭКО

беременн остью

0

Ат к КЛ

Ат к anx-V

Ат к Pt

АФА

ВА Ат к b2-GPI

Рисунок 8. Спектр АФА во II группе пациентов.

У беременных II группы с АФА обращает на себя внимание существенное снижение активности протеина С во II триместре беременности на 29% ниже, чем в контрольной группе. Максимальная активность протеина С не превышала 97%, в большинстве наблюдений - 53-78% (норма 70-140%).

45

40

35

30

25

₂₀ I группа

II группа 15

10

5

0

Ат к КЛ

Ат к anx-V

Ат к Pt

АФА

ВА Ат к b2-GPI

Рисунок 9. Сравнительная характеристика уровней АФА в обеих группах. Гипергомоцистеинемия была выявлена у 23,6% женщин.

При анализе структуры генетической тромбофилии в группе женщин с неудачами ЭКО в анамнезе наиболее распространенной формой тромбофилии оказался полиморфизм в гене PAI-I и был диагностирован у 69,1% пациенток. Полиморфизм в гене PAI-I “675 4G/5G” (гетерозиготная форма) был обнаружен у 34,2%, полиморфизм PAI-I “675 4G/4G” (гомозиготная форма) также в 34,2%. Мутация в гене MTHFR C677T – у 63,6%, из них – гомозиготная форма у 14,5%, а гетерозиготная – у 49,1% пациенток.

Полиморфизм “I/D” в гене тканевого активатора плазминогена был выявлен у 60% женщин, из них гомозиготная форма - у 21,8%, гетерозиготная – у 38,2%.

Полиморфизм гена фибриногена «455 G/A» - у 41,8%, из них гетерозиготный - у 30,9%, гомозиготный - у 10,9 %.

Полиморфизм тромбоцитарных гликопротеинов обнаружен в 51,0%, у 49,1%- гетерозиготная форма GP Iа «807 С/Т», а гомозиготная форма GP Iа «807 С/Т» - у 1,8%.

Мутация FV Leiden была обнаружена у 3,6% пациенток (гетерозиготная форма). Мутация протромбина G20210A была выявлена у 1,8% – гетерозиготная форма.

У 25,5% пациенток был обнаружен полиморфизм гена ангиотензин- превращающего фактора (АПФ) «I/D», у 16.3% – гомозиготная форма, у 9.1% пациенток – гетерозиготная.

У 18,2% пациенток - полиморфизм рецептора к ангиотензину II «1166 А/С», у 3,6% – гомозиготная, у 14,5% – гетерозиготная форма.

Полиморфизм тромбоцитарных гликопротеинов GP IIIа «1565 Т/С» был выявлен у 25,5%, их них гомозиготная форма у 1,8% женщин, гетерозиготная форма - у 23,6%.

Комбинированные формы тромбофилии (генетические и приобретённые (АФА) формы) - были обнаружены у 21,9%. Генетические формы тромбофилии и гипергомоцистеинемия – у 23,6%.

Крайне интересным оказалось, что полиморфизм гена PAI-1, полиморфизм «I/D» в гене тканевого активатора плазминогена комбинированно был выявлен у 52,7%. А полиморфизм гена PAI-1, полиморфизм «I/D» в гене тканевого активатора плазминогена и полиморфизм гена фибриногена «455 G/A» были обнаружены у 25,4% (табл.17, 18).

Таблица 17 Структура тромбофили у обследованных пациенток.

Таблица 18 Сочетание циркуляции антифосфолипидных антител,

гипергомоцистеинемии и антител к кофакторам АФА.

Спектр антифосфолипидных антител разнообразен и в общей сложности доля АФА среди всех 267 женщин, планировавших наступление беременности с помощью ВРТ составила 32,6%. Из них в структуре причин неудач ЭКО (I группа) повышенный уровень АФА наблюдался у 42,1% пациентов. Среди женщин, беременность у которых наступила с помощью ВРТ (II группа) доля АФА была 19,1%. В группе сравнения циркуляция АФА наблюдалась в 6,3% случаев. В контрольной группе этот уровень составил 3,4%.

Успешное наступление беременности во II группе, несмотря на наличие антифосфолипидных антител, мы объясняем вовремя начатой терапией. К сожалению, исходы беременности у женщин с циркуляцией

антифосфолипидных антител были хуже, чем без циркуляции АФА или при их низком титре, что указывает на необходимость обследования женщин, планирующих беременность с помощью ВРТ, на наличие антител к фосфолипидам и кофакторам АФА, а также необходимость начала терапии на этапе подготовки к ЭКО.

Базисной являлась терапия противотромботическими препаратами: еще в фертильном цикле перед планированием беременности - аспирин 75 мг; с первых дней гормонального протокола - низкомолекулярный гепарин. Доза препарата корректировалась в зависимости от уровней маркеров тромбофилии, агрегационной активности тромбоцитов, веса женщины. Дополнительная терапия: витамины для беременных; фолиевая кислота (у пациенток с гипергомоцистеинемией не менее 4 г/сутки в качестве базисной терапии + витамины В₆, В₁₂); полиненасыщенные жирные кислоты (омега-3, омега-6).

Кроме того, за 1,5 месяца до программы ЭКО применялся метод

гирудотерапии в сочетании противотромботическими препаратами и витаминами.

Терапия НМГ назначалась, начиная с фертильного цикла, в рамках подготовки программе к ЭКО (в процессе стимуляции овуляции). Препарат отменялся за сутки до планируемой пункции. Через 12 ч после подсадки эмбрионов применение его возобновлялось. С наступлением беременности НМГ назначался в профилактической дозе (0,3 - 0,6 мл 1 раз в сутки подкожно). Терапия проводилась в непрерывном режиме в течение всей беременности, аспирином – в зависимости от агрегационной активности тромбоцитов.

Контроль эффективности дозы осуществлялся 1 раз в 2 недели и подразумевал определение уровня молекулярных маркеров тромбофилии: комплексов тромбин-антитромбин (ТАТ) и Д-димера.

Согласно результатам нашего обследования, женщины с циркуляцией АФА демонстрируют большую частоту неудач ЭКО (42,1%) и худший

репродуктивный исход по сравнению с женщинами без циркуляции АФА. Хотя, в группе пациентов с наступившей после ЭКО беременностью также существует определенная пропорция АФА-позитивных пациенток, наступление беременности в данной группе мы объясняем низким титром АФА, проведением антикоагулянтной терапии на этапе подготовки к ЭКО и с первых дней гормонального протокола. Однако, несмотря на наступившую в результате ВРТ беременность, в 12,4% случаев (у 11 женщин) мы наблюдали ее прерывание. В основном, прерывание происходило по типу неразвивающейся беременности на ранних сроках, что возможно было связано с неадекватной антикоагулянтной терапией и недостаточной прогестероновой поддержкой. В 2 случаях прерывание произошло во 2 триместре. В 1 случае мы наблюдали преждевременное излитие околоплодных вод беременности двойней на сроке 22 недели с последующим поздним самопроизвольным выкидышем, в другом случае наблюдалось развитие ИЦН с пролабированием плодного пузыря. В обоих случаях наблюдалось обострение герпес-вирусной инфекции. Кроме того, у женщин с АФА чаще наблюдались акушерские осложнения (ФПН, ВЗРП, преждевременные роды). У 27 женщин была многоплодная беременность, из них двойней – 26 и тройней – 3. В 3 случаях произошла саморедукция одного из плодов. Беременность тройней прервалась на сроке 11 недель (табл.19).

Исходы беременности во II группе.

Таблица 19

В 7 случаях беременность закончилась самопроизвольными своевременными родами без осложнений. Кесарево сечение было проведено 71 женщине. Всего родилось 101 детей, из них – 97 доношенных, недоношенных –

4. Недоношенные были на сроке гестации 33-34 недели. С оценкой по шкале Апгар родилось 70 (69,3%) детей, 6-7 баллов – 31 (30,7%). Внутриутробное инфицирование наблюдалось в 1 случае. В отделение детской реанимации были переведены 4 новорожденных. Это были недоношенные дети. Перинатальной смертности среди новорожденных не было.

Таким образом, результаты нашего свидетельствуют о патогенетической роли циркуляции АФА в патогенезе неудач ЭКО. Женщины с циркуляцией АФА

демонстрируют большую частоту неудач ЭКО (42,1%) и худший репродуктивный исход по сравнению с женщинами без циркуляции АФА. В то же время целенаправленная противотромботическая профилактика способствовала повышению эффективности повторных ЭКО.

Однако, при проведении ВРТ остаётся множество вопросов. Является ли наличие АФС, и циркуляция АФА во всех случаях противопоказанием к проведению протокола ЭКО? Как проводить профилактику тромбозов у пациентов с высоким риска развития тромбоэмболических осложнений? Когда следует начинать терапию и как долго? Должны ли быть женщины, планирующие наступление беременности с помощью ВРТ, рутинно обследованы на наличие тромбофилии?

В среднем, согласно данным статистики, только одна из 4 женщин в возрасте до 40 лет достигает успешного наступления беременности с помощью ВРТ. Уровень живорождения колеблется от 10 до 50%. Обычно специалисты, занимающиеся ВРТ, неудачи ЭКО объясняют субоптимальным качеством эмбрионов, и в целях улучшения исходов советуют пациентам изменить гормональный протокол стимуляции яичников, способ культивирования гамет и эмбрионов и подготовки женщины к переносу эмбриона в полость матки. Такие рассуждения не учитывают тот факт, что причиной неудачного исхода ЭКО являются скорее неудачи имплантации, чем количество или качество эмбриона и часто в этом кроется корень проблемы. Именно наступление или “ненаступление” имплантации отличает успешный цикл ЭКО от безуспешного. Существуют убедительные данные о том, что аномально функционирующая иммунная система матери ведет к неблагополучному репродуктивному исходу (в том числе, неудачи ЭКО, синдром потери плода, ВЗРП и др.). Необходимо четко различать факторы, которые являются причиной “истинного бесплодия”, когда имеет место отсутствие нормальной фертильности и/или эмбриогенеза и те, которые ведут к неудачам имплантации. Адекватная имплантация – ключ не

только к сохранению беременности на ранних сроках, но и гарантия качества жизни после рождения.

Учитывая высокий процент циркуляции АФА при неудачах ЭКО, мы считаем, что высокие титры АФА являются временным противопоказанием к проведению ЭКО. Крайне важно индивидуально оценить ситуацию. Не следует начинать гормональный протокол при заведомо известном высоком титре антифосфолипидных антител или, особенно, сочетании циркуляции ВА, антител к b2-GPI, аннексину V, протромбину (при двух и более сочетаниях). Пациенты с циркуляцией АФА в анамнезе обязаны получать антикоагулянтную терапию с первых дней гормонального протокола. Препаратом первого выбора является НМГ. Перед проведением ЭКО мы рекомендуем провести обследование системы гемостаза. Обследование на наличие АФА и генетической тромбофилии должно показано всем пациентов с акушерскими осложнениями (неудачи ЭКО, синдром потери плода, ПОНРП, тяжелая преэклампсия и др), отягощенным личным и семейным тромботическим анамнезом, бесплодием. У пациентов с высоким риском тромбозов антикоагулянтная терапия должна проводиться до начала гормональной стимуляции под строгим контролем маркеров системы гемостаза и коррекцией дозы в зависимости от анти-Ха активности, Д-димера, уровня АТ III, фибриногена и др. тромбофилических параметров. У женщин с СГЯ в анамнезе целесообразно проводить скрининг на наличие генетических форм тромбофилии и АФС, а также профилактическое применение НМГ.

Только индивидуализация с возможной идентификацией причин неудач ЭКО и избирательной терапей может приводить к значительному улучшению исходов программы ЭКО и давать пациентам надежду на благополучное наступление и завершение беременности.