Участие сфинголипидов в амилоидогенезе

БА отличается от других когнитивных патологий, вызывающих клиническую деменцию, накоплением в ткани мозга агрегатов РА, являющегося основным компонентом так называемых сенильных бляшек.

Особое внимание уделяется изучению роли липидов в амилоидогенезе, который, как принято считать, играет ключевую роль в индукции и развитии БА (Masters et al., 1985). Первичной мишенью РА является плазматическая мембрана нейронов, а ее липидная компонента принимает непосредственное участие в реализации нейротоксичности РА.

У больных по сравнению с контрольной группой значительно снижено молярное отношение [холестерин]:[фосфолипиды], являющееся основной физиологической характеристикой текучести мембран, изменение которого может активировать процессинг РА из предшественника РА (АРР) и приводить к повышению уровня РА в ткани мозга (Eckert et al., 2000). Снижение вязкости мембран определяется прежде всего изменением липидного состава, в частности сфинголипидов, которые являются одним из главных компонентов липидной фазы плазматических мембран нервных клеток.

Наиболее значимые конформационные переходы PA происходят в присутствии сфинголипидов. Было установлено биофизическими методами, что фосфолипиды и ганглиозиды способны взаимодействовать с PA и менять его конформацию, что может частично определять нейротоксичность PA (Agira et al., 2008; Choo-Smith, Surewicz, 1997; Yanagisava, 2007). Альцгеймеровский PA содержит мутационный домен, который специфически взаимодействует с галактозилцерамидом и сфин- гомиелином в мономолекулярных пленках (Mahfoud et al., 2002). В присутствии ганглиозидсодержащих везикул происходит ускоренное образование PA фибрилл. РА1-42, связанный с ганглиозидами, был обнаружен в мозге пациентов с БА на ранних стадиях развития заболевания (Yanagisava et al., 1995). Предполагается, что образование таких структур может служить предпосылкой для последующего образования PA бляшек (Mahfoud et al., 2002; Yanagisava et al., 1995). Обнаружение факторов, приводящих к комплексообразованию GM1/pA, может обозначить новый механизм патогенеза БА и также дать возможность разработать новую стратегию предупреждения и лечения этого заболевания.

В последнее время показано, что особую роль в агрегации PA играют специфические домены на плазматической мембране, называемые рафтами, участвующие в клеточной сигнализации (Fantini et al., 2002; Vetrivel, Thinakaran, 2010). Рафты обогащены гликосфинголипидами, холестерином, сфинголипидами и мембранными белками, принимающими участие в проведении внеклеточных сигналов (Fantini et al., 2002; Vetrivel, Thinakaran, 2010).

Известно, что предшественник PA (АРР) транспортируется и протеолитически расщепляется секретазами а, Р, у, которые включены в холестерин-сфингомиели- новые домены и, следовательно, эти липиды и изменение их соотношения в рафтах может отражаться на транспорте и процессинге АРР (Vetrivel, Thinakaran, 2010).

Предполагается, что увеличение внемембранного холестерина, который накапливается в процессе старения, является фактором риска развития БА. Однако анализ содержания холестерина в десяти структурных областях мозга пациентов с БА продемонстрировал неоднозначную вариабельность, в то время как концентрация убихинона одназначно была выше нормы на 30-100% (Soderberg et al., 1992). Более того, у умерших больных было зафиксировано уменьшение содержания холестерина. Однако это может отражать терминальную стадию болезни, так как на начальном ее этапе довольно эффективными являются статины, снижающие уровень холестерина. Эти препараты рекомендованы также для профилактики БА (Shepardson et al., 2011).

По сравнению с холестерином содержание сфингомиелина было снижено в мозге пациентов с БА и установлено резкое накопление длинноцепочечных цера- мидов (Cutler et al., 2004; He et al., 2010).

4.