Механизм участия церамида в патогенезе БА
Различные факторы, такие как цитокины, факторы роста, гормоны, окислительный стресс и радиация активируют SMase в различных тканях, приводя к накоплению церамида в них (Hannun et al., 2008).
Гораздо меньше известно о механизмах, ответственных за активацию SMase в нейронах и в активированных глиальных клетках, приводящих к значительным повышениям уровня церамида. Знание механизма активации глиальных клеток чрезвычайно важно, поскольку с этим процессом связана потеря нейронов при развитии ряда нейродегенеративных заболеваний, включая БА. В экспериментах, в которых использовались астроци- ты - главные представители глиальных клеток, активированные 1мкМ РА (1-42) в комбинации с 10 нг/мл IL-1, изучался механизм их токсического действия на первичные нейроны человека (Jana et al., 2009; Jana et al., 2010). Было показаны резкая активация нейтральной SMSe и накопление церамида в нейронах в процессе их гибели, индуцированной активацией астроглии. Активация нейтральной SMSe в нейронах определяется NO, генерируемым активированной астроглией. В тоже время установлено, что в активированных астроцитах нейтральная SMSe способна индуцировать экспрессию мРНК индуцибльной NO синтазы (iNOS). Также было установлено, что экспрессия провоспалительных цитокинов TNF-a, IL-1, IL-6 в активированной астроглии зависит от нейральной SMSe. Участие РА в генерации церамида подтверждается тем, что только пептид А1-42, но не его реверсионная форма (РА42-1) индуцирует активацию SMase и генерацию церамида в нейронах (Jana et al., 2007). Кроме того именно фибриллярная форма пептида по сравнению с растворимой была наиболее эффективна в генерации церамида (Jana et al., 2004). РА индуцирует апоптоз также и в олигодендроцитах. При этом также как и в нейронах наблюдается повышение уровня церамидов (Lee et al., 2004) , активации каспазы -8 и фрагментация ДНК (Xuan et al., 2010). Добавление в клеточную культуру олиго- дендроцитов церамида или бактериальной SMase, повышающей содержание церамида, приводит их к гибели (Lee et al., 2004; Xuan et al., 2010). Более того ингибитор сфингомиелиназ (3-метил-сфингомиелин) эффективно защищают олигодендроци- ты от действия РА (Lee et al., 2004).Чрезвычайно важна роль экспрессии iNOS при токсическом действии РА на клетки мозга. Механизм активации сигнальной системы NO и развития окислительного стресса при действии РА в клетках ЦНС показан на примере олигоден- троцитов (Zeng et al., 2005). Этот процесс сопровождается активацией метаболического пути, в который вовлечена нейтральная SMase и в результате которого накапливается церамид (Shupik et al., 2011). Однако показано, что и церамид, и РА в этих клетках самостоятельно не вызывают экспрессию iNOS. Необходимо накопление TNF-a, который и индуцирует этот процесс, в то время как РА способен активировать только нейтральную SMase. Этот факт важен для понимания механизма развития БА, в патогенезе которой провоспалительная составляющая играет важную роль (Zeng et al.,2005).
Фактор роста нервов вызывает повышение уровня церамида в клетках глиомы Т9 и гиппокампальных нейронах в результате активации нейтральной SMase (De Chaves et al., 2001). В некоторых случаях, связанных со стресс-активированными сигналами, происходит активация кислой SMase в нейронах гиппокампа (Yu et al., 2000). Поскольку различные SMase локализованы в клетках в различных компар- тментах, то это означает, что на разного типа стимулы генерируются разные пулы церамидов (Obeid et al., 1993). Особое значение имеет для развития апоптоза, индуцируемого РА, пул церамидов, локализованных в митохондриях (Obeid et al., 1993).
В экспериментах на животных показано, что микроинъекция рА142 в кору мышей линии C57/BL6 вызывает 3-х кратное накопление церамида в коре, которое индуцируется нейтральной SMase, в то время как активность кислой SMase в этих условиях не меняется (Jana, et al., 2010).
РА, введенный в мозг крыс, способствует накоплению церамида преимущественно в гиппокампе (Alessenko et al., 2004).Это находит подтверждение в повышенном уровне церамидов в мозге и спинномозговой жидкости пациентов с БА по сравнению с другими неврологическими патологиями, причем церамид накапливается в мозге пациентов уже на ранних стадиях заболевания (Gottfries et al., 1996; Han et al., 2002; Zhang et al., 1999). По другим данным, уровень церамида снижен в белом веществе средней фронтальной мозговой извилины у пациентов с БА по сравнению с контролем (Han et al., 2002). Эти различия, по-видимому, определяются стадией заболевания, поскольку в исследовании (Han et al., 2002) показано, что на ранней стадии деменции уровень церамида повышен, в то время как на поздней стадии отмечено понижение содержания церамида в структурах мозга.
При анализе 6 молекулярных видов церамида, которые отличаются по длине их жирных кислот, в мозге пациентов с БА и другими нейропатологиями было обнаружено повышение уровня Cer16 (церамида 16), Cer18, Cer20 и Cer24 при всех нарушениях функций мозга. При комбинации БА с другими патологиями уровень церамида оказывается самым высоким. Наиболее определенные результаты были получены при изучении экспрессии генов, которые контролируют синтез, метаболизм и деградацию церамида в процессе развития БА. Наблюдается разнонарав- ленная активация генов, отвечающих за содержание церамида в структурах мозга при специфических формах заболевания по сравнению с контролем (Katsel et al., 2007). Четко установлено, что синтез ферментов, контролирующих синтез церамида (Katsel et al., 2007), в особенности церамидов, содержащих длинноцепочечны жирные кислоты С22:0 и С24:0, был активирован на ранней стадии заболевания, в то время как синтез глюкозилцерамида, напротив, был снижен. То есть уровень разных типов церамидов может меняться зеркально на разных стадиях заболевания.
В ряде исследований отмечено, что сигнальная система сфингомиелинового цикла связана с окислительным стрессом (Alessenko, 2006; Shupik et al., 2011).
Установлено, что активные формы кислорода непосредственно влияют на сфинго- миелиназу либо на другие ферменты, которые, в свою очередь, регулируют активность сфингомиелиназы. Это может приводить к усилению токсического действия на клетки мозга цитокинов и РА в результате их совместного действия. Следует отметить, что природный антиоксидант глутатион ингибирует активность SMase. Снижение уровня глутатиона приводит к активации фермента и накоплению цера- мида в олигодендрацитах, вызывая их гибель (Lee et al., 2004). В клинической практике довольно успешно применяется антиоксидантная терапия, что подтверждает эффективность ингибирования процессов, связанных с активацией окислительных систем при развитии БА. Однако до сих пор не установлено, происходит ли ингибирование и сфингомиелинового каскада в этих условиях.Таким образом, индукция сфингомиелинового цикла, приводящая к накоплению проапоптотического агента - церамида, может рассматриваться в качестве нового механизма БА, что может служить предпосылкой для терапии этого заболевания путем использования препаратов нового поколения, ингибирующих активность сфингомиелиназы (Arenz, 2010; Kornburger et al., 2010; Taguchi et al., 2003).
8.
Еще по теме Механизм участия церамида в патогенезе БА:
- 1.7.1. Атеросклероз
- 4Л Клинико-лабораторные особенности инсулинорезистентности и наиболее информативные диагностические показатели, ассоциированные с нею у пациентов с инфарктом миокарда
- Основные моногеннные варианты болезни Паркинсона
- Превентивные терапевтические подходы: отечественный опыт
- Механизм участия церамида в патогенезе БА
- УКАЗАТЕЛЬ ЛИТЕРАТУРЫ