Сфинголипиды крови при БА

При анализе предполагаемых биомаркеров, определяемых в плазме крови при различных нейропатологиях, возникает вопрос, существует ли прямая корреляция между их измерениями в крови и патологическими процессами, осуществляющимися в мозге.

Обнаружено, что содержание церамидов в крови понижено на ранней стадии БА, в то время как в мозге и спинномозговой жидкости - повышено (Kosicek et al., 2012; Miеlke et al., 2011). Эти изменения коррелировали с нарушением когнитивных функций у пациентов. Однако таких исследований до сих пор выполнено не достаточно, чтобы использовать содержание церамидов крови для ранней диагностики БА. Необходимо также дальнейшее изучение корреляций между содержанием церамидов в плазме крови и спинномозговой жидкости на всем протяжении БА. Некоторые исследователи предполагают, что определение корреляции между изменениями сфинголипидов в крови и в СМЖ у пациентов с БА, и особенно на ранней стадии заболевания, позволят использовать сфинголипиды в качестве биомаркеров БА и, возможно, в качестве мишеней для лекарственных средств нового поколения (Kosicek et al., 2012; Miеlke et al., 2010; Miеlke, Lyketsos, 2010).

В последнее время интенсивно изучается связь между изменениями в спектре сфинголипидов в плазме крови пациентов с БА и нарастанием когнитивного дефицита для предсказания скорости развития деменции на основании результатов анализа сфинголипидов (Kosicek et al., 2012; Miеlke et al., 2010; Miеlke, Lyketsоs, 2010).

Эта задача может быть решена благодаря развитию метода масс-спектрометрии и его успешному применению в липидологии.

В работах M.M. Милке и соавторами ^іє^є et al., 2010, 2011) содержание церамидов (Cer), дигидроцерамидов (DHCer), сфингомиелинов (SM) и дигидро- сфингомиелинов (DHSM) было изучено методом хромато-масс-спектрометрии на 120 пациентах с деменцией альцгеймеровского типа и деменциями, связанными с другими нейропатологиями.

Аналогичные данные получены в работе (Han et al., 2011) при анализе липидов плазмы крови методом масс-спектрометрии у 26 пациентов с БА и 26 пожилых людей с нормальными когнитивными функциями. Из 33 сфингомиелинов 8 молекулярных видов, содержащих жирнокислотные алифатические цепи из 22 и 24 атомов углерода, были значительно ниже у пациентов с БА по сравнению с контролем. Уровень 2 молекулярных видов церамидов (16:0 и 21:0), напротив, был значительно выше в плазме крови с БА остальные 5 церамидов повышались незначительно. Отношение церамидов к сфингомиелинам, содержащим идентичные жирные кислоты, у пациентов с БА резко отличалось от контроля. Эти изменения отражали как нарушения в когнитивных функциях пациентов, так и в генотипе (при диагнозе определяли наличие генотипа по аполипопротеину Е4).

Кроме возможности использования сфинголипидов для тестирования развития БА они были бы полезны для мониторинга эффективности лечения каждого индивидуального пациента определенным лекарственным средством. Это особенно важно, если пациент получает новые лекарства или новые лекарства исследуются на предклинической или ранней клинической стадии.

Влияние прокогнетивных препаратов на содержание и спектр молекулярных видов сфигномиелинов и фосфатидилхолинов в плазме крови пациентов в процессе лечения БА. В настоящее время в клинической практике наиболее широко применяемыми препаратами для лечения БА являются мемантин (фирмы Merz) и ривастигмин (фирмы Novartis).

Нами впервые было исследовано влияние ривастигмина и мемантина на содержание и молекулярный спектр фосфолипидов, которые в своем составе содержат холиновую группировку (сфингомиелины, фосфатидилхолины, лизофосфатидил- холины) (Каратассо и др., 2008). Нарушения в метаболизме этих фосфолипидов могут влиять на холинергическую систему за счет изменения баланса холина и лиганд-рецепторного взаимодействия, определяемого структурированностью мембран клеток нервной системы. Используя метод хромато-масс-спектрометрии, мы определили, какие именно молекулярные виды холинсодержащих фосфолипидов (различия молекулярных видов фосфолипидов определяются набором жирных кислот, входящих в их состав) особенно активно подвергаются действию изучаемых ингибиторов (Каратассо и др., 2008).

Ривастигмин, блокируя действие АХЭ и БуХЭ, способствует повышению биодоступности нейромедиатора ацетилхолина. Он зарегистрирован для лечения БА на этапе мягкой и умеренной деменции. Мемантин, нормализуя мембранный потенциал, активирует процесс передачи нервного импульса в глутаматэргической системе, что приводит к улучшению когнитивных процессов, памяти и способности к обучению, повышает повседневную активность пациентов (Гаврилова, 2007). Перечисленные выше свойства мемантина указывают на его возможную способность оказывать модулирующее действие на компоненты мембран клеток головного мозга, в том числе и на липидные структуры.

Исследование фосфолипидных спектров методом масс-спектрометрии плазмы крови пациентов с БА на стадии умеренной деменции до и после лечения ривас- тигмином и мемантином по истечении 3 и 6 месяцев соответственно с начала курса терапии показало, что препараты снижают уровень всех изученных фосфолипидов в плазме крови (Каратассо и др., 2008).

При детектировании по молекулярным массам отдельных типов фосфолипидов была обнаружена избирательность действия этих препаратов на определенные молекулярные виды тех или иных фосфолипидов. Было установлено дифференцированное влияние ривастигмина и мемантина на фосфатидилхолины (ФХ) с различным набором жирных кислот.

Наиболее четкие изменения при действии ривастигмина, выраженные в уменьшении содержания, зафиксированы для ФХ с набором жирных кислот 16:0/18:2, 18:1/20:2 и 18:0/20:4, соответствующих молекулярным массам 758,6, 808,6 и 810,6. При действии мемантина наибольшие изменения происходили во фракции ФХ с жирными кислотами 16:0/18:2, 18:0/18:2, 18:0/20:4 (рис. 1). Также в ходе лечения уменьшается уровень всех лизофосфатидилхолинов (рис. 2). Сфингомиелины с жирными кислотами 16:1, 16:0, 18:3 и 18:0 проявляют тенденцию к снижению. Наибольшие изменения зафиксированы для СМ 16:0 с молекулярной массой 703,6 (рис. 3).

Рис. 1. Изменение содержания ФХ в плазме крови пациентов с болезнью Альцгеймера до и после лечения ривастигмином и мемантином

Рис. 2. Изменение содержания ЛФХ в плазме крови пациентов с болезнью Альцгеймера до и после лечения ривастигмином и мемантином

Следовательно, наши результаты указывают на то, что ингибитор АХЭ и БуХЭ, влияя на фермент-мишень, в конечном счете способен модифицировать фосфолипидный спектр плазмы крови пациентов в процессе лечения. Под влиянием этого ингибитора происходит снижение уровня холинсодержащих фосфолипидов. Это вполне закономерное явление, поскольку в результате действия ривастигмина сни-

Рис. 3. Изменение содержания СФМ в плазме крови пациентов с болезнью Альцгеймера до и после лечения ривастигмином и мемантином

жается уровень свободного холина (Каратассо и др., 2008), являющегося структурным элементом изученных нами фосфолипидов.

Однако до сих пор при изучении ингибиторов холинэстеразного ряда не уделялось внимания их влиянию на метаболизм сфингомиелина, хотя именно этот холинсодержащий фосфолипид является источником проапоптотических агентов, вызывающих гибель нейронов.

При действии ривастигмина и мемантина на спектр холинсодержащих липидов не было обнаружено однообразия в изменении содержания всех детектируемых молекул фосфолипидов. Содержание некоторых из них остается неизменным, в то время как в определенном виде фосфолипидных молекул отмечается заметное снижение их содержания в плазме после лечения мемантином (Каратассо и др., 2008).

Под действием этих двух препаратов с различными свойствами характер изменений фосфолипидов является однонаправленным. Следует подчеркнуть, что влияние ингибитора ХЭ на изменение уровня сфингомиелина в липидах крови пациентов с БА было установлено впервые (Каратассо и др., 2008). Также впервые обнаружено новое важное свойство препаратов, используемых в клинике для лечения БА. Возможно, что их способность влиять на липидный обмен вносит существенный вклад в эффективность терапии, проводимой данными препаратами.

Как показывает клиническая практика, наиболее эффективными являются те препараты, которые способны действовать на несколько мишеней. И это вполне логично, так как нейродегенеративные заболевания, к которым относится БА, имеют многофакторный характер и определяются множественностью патогенетических факторов, которые корректируются в случае успешного лечения заболевания. Нарушения в липидном метаболизме обнаруживаются при многих патологиях, поскольку структура мембраны клетки, а также процессы, происходящие на ее поверхности, определяются липидной составляющей мембраны.

Тестирование липидного спектра методом масс-спектрометрии может отражать успешность лечения исследуемым препаратом и в дальнейшем этот метод ввиду его широких возможностей по определению различных классов липидов может быть внедрен в клиническую практику для мониторинга эффективности лечения разных нейродегенеративных заболеваний, патогенез которых связан с нарушением липидного обмена, а также для отбора наиболее эффективных лекарств нового поколения, корректирующих липидный метаболизм.

Литература

Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. М.: Пульс, 2007.

Каратассо Ю.О., Суллард К., Федорова Я.Б. и др. Исследование методом жидкостной хроматогра- фии/масс-спектрометрии фосфолипидного спектра плазмы крови пациентов с болезнью Альцгеймера при лечении ривастигмином (экселоном) и мемантином // Масс-спектрометрия. 2008. Т 5. № 3. С. 106-116.

Нестерова И.В., Бобкова Н.В., Медвинская Н.И. и др. Морфофункциональное состояние нейронов височной коры и гиппокампа в сопоставлении с уровнем пространственной памяти у крыс после удаления обонятельных луковиц // Морфология. 2007. Т. 131. № 2. С. 32-36.

Островская Р.У., Бельник А.П., Сторожева З.И. Эффективность препарата «Ноопепт» при экспериментальной модели болезни Альцгеймера (когнитивный дефицит, вызванный введением бета- амилоида 25-35 в базальные ядра Мейнерта крыс) // Бюлл. эксперим. биол. и мед. 2008. Т 146. С. 84-88.

Agira T., McDonald M.P., Yu R.K. Thematic Review Series: Sphingolipids. Role of ganglioside metabolism in the pathogenesis of Alzheimer’s disease // J. Lipid Res. 2008. Vol. 49. P. 1157-1175.

Alessenko A.V New research on Alzheimer’s disease. Ed. E.M. Welsh. NY: Nova Science, 2006. P. 168-189.

AlessenkoA.V., BugrovaA.E., DudnikL.B. Connection of lipid peroxide oxidation with sphingomyelin cycle pathway in the development of Alzheimer’s disease // Biochem. Soc. Transaction. 2004. Vol. 32. P. 144-146.

Arenz C. Small molecule inhibitors of acid sphingomyelinase // Cell. Physiol. Biochem. 2010. Vol. 26. P. 1-8.

Ariga T., Yanagisawa M., Wakade C. et al. Ganglioside metabolism in a transgenic mouse model of Alzheimer’s disease: expression of Chol-1a antigens in the brain // ASN Neuro. 2010. Vol. 2. P. e00044.

Bandaru V.V., Troncoso J., Wheeler D. et al. ApoE4 disrupts sterol and sphingolipid metabolism in Alzheimer’s but not normal brain // Neurobiol. Aging. 2009. Vol. 30. P. 591-599.

Barrier L., Ingard S., Fauconneau B., Hage G. Gender-dependent accumulation of ceramides in the cerebral cortex of the APP(SL)/PS1Ki mouse model of Alzheimer’s disease // Neurobiol. Aging. 2010. Vol. 31. P. 1843-1853.

Beal M.F. Mitochondria take center stage in aging and neurodegeneration // Ann. Neurol. 2005. Vol. 58. P. 495-505.

Benedikz E., Kloskowska E., Winblad B. The rat as an animal model of Alzheimer’s disease // J. Cell Mol. Med. 2009. Vol. 13. P. 1034-1042.

Bielawska A., Crane H.M., Liotta D. et al. Selectivity of ceramide-mediated biology. Lack of activity of erythro-dihydroceramide // J. Biol. Chem. 1993. Vol. 268. P. 26226-26232.

Bornemann K.D., Staufenbiel M. Transgenic mouse models of Alzheimer’s disease // Ann. NY Acad. Sci. 2007. Vol. 908. P. 260-266.

Buccoliero R., Futerman A.H. The roles of ceramide and complex sphingolipids in neuronal cell function // Pharmacological Research. 2003. Vol. 47. P. 409-419.

Chan R.B., Oliveira T.G., Cortes E.P. et al. Comparative lipidom Mielke ic analysis of mouse and human brain with Alzheimer disease // J. Biol. Chem. 2012. Vol. 287. P. 2678-2688.

Chen S., Lee J.M., Zeng C. et al. Amyloid beta peptide increases DP5 expression via activation of neutral sphingomyelinase and JNK in oligodendrocytes // J. Neurochem. 2006. Vol. 97. P. 631-640.

Choo-Smith L.P., Surewicz W.K. The interaction between Alzheimer amyloid beta(1-40) peptide and ganglioside GM1-containing membranes // FEBS Lett. 1997. Vol. 402. P. 95-98.

Cutler R.G., Kelly J., Storie K. et al. Involvement of oxidative stress-induced abnormalities in ceramide and cholesterol metabolism in brain aging and Alzheimer’s disease // PNAS. 2004. Vol. 101. P. 2070-2075.

De Chaves E.P., Bussiere M., MacInnis B. et al. Ceramide inhibits axonal growth and nerve growth factor uptake without compromising the viability of sympathetic neurons // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. P. 36207-36214.

Duan R.D. Alkaline sphingomyelinase: an old enzyme with novel implications // Biochim. Biophys. Acta. 2006. Vol. 1761. P. 281-291.

Eckert G.P., Cairns N.J., Maras A. et al. Cholesterol modulates the membrane-disordering effects of beta- amyloid peptides in the hippocampus: specific changes in Alzheimer’s disease // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2000. Vol. 11. P. 181-186.

Fantini J., Garmy N., Mahfoud R., Yahi N. Lipid rafts: structure, function and role in HIV, Alzheimer’s and prion diseases // Exper. Rev. Mol. Med. 2002. Vol. 4. P. 1-22.

Fillipov V., SongM.A., Zhang K. et al. Increased ceramide in brains with Alzheimer’s and other neurodegenerative diseases // J. Alzheimers Dis. 2012. Vol. 29. P. 537-547.

GattS. Enzymic hydrolysis and synthesis of ceramides // J. Biol. Chem. 1963. Vol. 238. P. 3131-3133.

Gottfries C.G., Karkson I., Svennerholm L. Membrane components separate early-onset Alzheimer’s disease from senile dementia of the Alzheimer type // Int. Psychogeriatr. 1996. Vol. 8. P. 365-372.

Hakomori S. Structure, organization and function of glycosphingolipids in membrane // Curr. Opin. Hematol. 2003. Vol. 10. P. 16-24.

Han X., Holtzman, D., McKeel D.W. et al. Substantial sulfatide deficiency and ceramide elevation in very early Alzheimer’s disease: potential role in disease pathogenesis // J. Neurochemistry. 2002. Vol. 82. P. 809-818.

Han X., Fagan A.M., Cheng H. et al. Cerebrospinal fluid sulfatide is decreased in subjects with incipient dementia // Annals of Neurology. 2003. Vol. 54. P. 115-119.

Han X., Rozen S., Boyle S.H. et al. Metabolomics in early Alzheimer’s disease: identification of altered plasma sphingolipidome using shotgun lipidomics // PLoS One. 2011. Vol. 6. P. e21643.

Hannun Y.A., Obeid L.M. Principles of bioactive lipid signalling: lessons from sphingolipids // Nature Reviews Molecular Cell Biol. 2008. Vol. 9. P. 139-150.

Haughey N.J., Bandaru VR., Bai M., Mattson M.P. Roles for dysfunctional sphingolipid metabolism in Alzheimer’s disease neuropathogenesis // Biochim. Biophys. Acta. 2010. Vol. 1801. P. 878-886.

He X., Huang Y., Li B. et al. Deregulation of sphingolipid metabolism in Alzheimer’s disease // Neurobiology of Aging. 2010. Vol. 31. P. 398-408.

Hofmann K., Tomiuk S., Wolff G., Stoffel W. Cloning and characterization of the mammalian brain-specific, Mg²⁺-dependent neutral sphingomyelinase // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. Vol. 97. P. 5895-5900.

Horres C.R., Hannun Y.A. The roles of neutral sphingomyelinases in neurological pathologies // Neurochem. Res. 2012. Vol. 37. P. 1137-1149.

Huang Y., Tanimukai H., Liu F. et al. Elevation of the level and activity of acid ceramidase in Alzheimer’s disease brain // Eur. J. Neurosci. 2004. Vol. 20. P. 3489-3497.

Jana A., Pahan K. Fibrillar amyloid-beta peptides kill human primary neurons via NADPH oxidase-mediated activation of neutral sphingomyelinase. Implications for Alzheimer’s disease // J. Biol. Chem. 2004. Vol. 279. P. 51451-51459.

Jana A., Pahan K. Fibrillar amyloid-beta-activated human astroglia kill primary human neurons via neutral sphingomyelinase: implications for Alzheimer’s disease // J. Neurosience. 2010. Vol. 30. P. 1267612689.

Jana A, Hogan EL, Pahan K. Ceramide and neurodegeneration: susceptibility of neurons and oligodendrocytes to cell damage and death // J. Neurol. Sci. 2009. Vol. 278. P. 5-15.

Katsel P., Li C., Haroutunian V. Gene expression alterations in the sphingolipid metabolism pathways during progression of dementia and Alzheimer’s disease: a shift toward ceramide accumulation at the earliest recognizable stages of Alzheimer’s disease? // Neurochem. Res. 2007. Vol. 32. P. 845-856.

Kornburger J., Tripal P., Reichel M. et al. Functional Inhibitors of Acid Sphingomyelinase (FIASMAs): a novel pharmacological group of drugs with broad clinical applications // Cell. Physiol. Biochem. 2010. Vol. 26. P. 9-20.

KosicekM., Zetterberg H., Andreasen N. et al. Elevated cerebrospinal fluid sphingomyelin levels in prodromal Alzheimer’s disease // Neurosci Lett. 2012. Vol. 516. P. 302-305.

Lee J-T., Xu J., Ku G. et al. Amyloid-beta peptide induces oligodendrocyte death by activating the neutral sphingomyelinase-ceramide pathway // J. Cell Biol. 2004. Vol. 164. P. 123-131.

Levy M., Castillo S., Goldcorn T. nSMase2 activation and trafficking are modulated by oxidative stress to induce apoptosis // Biochiem. Biophys. Res. Commun. 2006. Vol. 344. P. 900-905.

MaceykaM., Harikumar K.B., Milstein S., Spiegel S. Sphingosine-1-phosphate signaling and its role in disease // Trends Cell Biol. 2012. Vol. 22. P. 50-60.

Mahfoud R., Garmy N., Maresca M. et al. Identification of a common sphingolipid-binding domain in Alzheimer, prion, and HIV-1 proteins // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. P. 11292-11296.

Malaplate-Armand C., Florent-Bechard S., Youssef I. et al. Soluble oligomers of amyloid-beta peptide induce neuronal apoptosis by activating a cPLA2-dependent sphingomyelinase-ceramide pathway // Neurobiol Dis. 2006. Vol. 23. P. 178-189.

Mao C., ObeidL.V Ceramidases: regulators of cellular responses mediated by ceramide, sphingosine, and sphingosine-1-phosphate // Biochim. Biophys. Acta. 2008. Vol. 1781. P. 424-434.

Masters C.L., Simms G., Weinman N.F. et al. Amyloid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome // Proc. Natl. Acad Sci. USA. 1985. Vol. 82. P. 4245-4249.

MerrillA.H. De novo sphingolipid biosynthesis: a necessary, but dangerous, pathway // J. Biol. Chem. 2002. Vol. 277. P. 25843-25846.

MerrillA.H., SullardsM.C., Allegood J.C. et al. Sphingolipidomics: high-throughput, structure-specific, and quantitative analysis of sphingolipids by liquid chromatography tandem mass spectrometry // Methods. 2005. Vol. 36. P. 207-224.

Merrill A.H. Jr., Stokes T.H., Momin A. et al. Sphingolipidomics: a valuable tool for understanding the roles of sphingolipids in biology and disease // J. Lipid Res. 2009. Vol. 50. P. S97-102.

Mielke M, Lyketsos G. Alterations of the sphingolipid pathway in Alzheimer’s disease: new biomarkers and treatment targets? // Neuromolecular Med. 2010. Vol. 12. P. 331-340.

Mielke M.M., Haughey N.J., Bandaru VV et al. Plasma ceramides are altered in mild cognitive impairment and predict cognitive decline and hippocampal volume loss // Alzheimers Diment. 2010. Vol. 6. P. 378385.

Mielke M.M., Haughey N.J., Bandaru VV et al. Plasma sphingomyelins are associated with cognitive progression in Alzheimer’s disease // J. Alzheimer’s Dis. 2011. Vol. 27. P. 259-269.

Nilsson A. The presence of spingomyelin- and ceramide-cleaving tnzymes in the small intestian ytact // Bio- chim. Biophys. Acta. 1969. Vol. 176. P. 339-347.

Obeid L.M., Lenardic C.M., Karolak L.A., Hannun Y.A. Programmed cell death induced by ceramide // Science. 1993. Vol. 259. P. 1769-1771.

Park J.H., Schuchman E.H. Acid ceramidase and human disease // Biochim. Biophys. Acta. 2006. Vol. 1758. P. 2133-2138.

Pettegrew J.W., Panchalingham K., Hamilton R.L., McClure R.J. Brain membrane phospholipid alterations in Alzheimer’s disease // Neurochem. Res. 2001. Vol. 26. P. 771-782.

Pettus B.J., Chalfant C.E., Hannun Y.A. Ceramide in apoptosis: an overview and current perspectives // Biochim. Biophys. Acta. 2002. Vol. 1585. P. 114-125.

Pruett S.T., Bushnev A., Hagedorn K. et al. Biodiversity of sphingoid bases («sphingosines») and related amino alcohols // J. Lipid Res. 2008. Vol. 49. P. 1621-1639.

Satoi H., Tomimoto H., Ohtani R. et al. Astroglial expression of ceramide in Alzheimer’s disease brains: a role during neuronal apoptosis // Neurosience. 2005. Vol. 130. P. 657-666.

Selkoe D.J. Cell biology of the amyloid beta-protein precursor and the mechanism of Alzheimer’s disease // Annu. Rev. Cell. Biol. 1994. Vol. 10. P. 373-403.

Seyfried T.N., Yu R.K. Cellular localization of gangliosides in the mouse cerebellum: analysis using neurological mutants // Adv. Exp. Med. Biol. 1984. Vol. 174. P. 169-181.

Shepardson N.E., Shankar G.M., Selkoe D.J. Cholesterol level and statin use in Alzheimer disease: II. Review of human trials and recommendations // Arch. Neurol. 2011. Vol. 68. P. 1385-1392.

Shupik M.A., Vanin A.F, Alessenko A.V. Interaction of the nitric oxide signaling system with the sphingomyelin cycle and peroxidation on transmission of toxic signal of tumor necrosis factor-а in ischemia- reperfusion // Biochemistry (Mosc). 2011. Vol. 76. P. 1197-1209.

SoderbergM., Edlund C., Alafuzoff I. et al. Lipid composition in different regions of the brain in Alzheimer’s disease/senile dementia of Alzheimer’s type // J. Neurochem. 1992. Vol. 59. P. 1646-1653.

Spence M.W., Byers D.M., Palmer F.B., Cook H.W. A new Zn²⁺-stimulated sphingomyelinase in fetal bovine serum // J. Biol. Chem. 1989. Vol. 264. P. 5358-5363.

Stepanichev M.Y., Moiseeva Y. V., Lazareva N.A., Gulyaeva N.V Studies of the effects of fragment (25-35) of beta-amyloid peptide on the behavior of rats in a radial maze // Neurosci. Behav. Physiol. 2005. Vol. 35. P. 511-518.

SullardM.C., WangE., Peng Q., MerrillA.H.Jr. Functional lipidomics // Echelon Biosciences. Eds. L. Feng, G.D. Prestwich. Salt Lake City, 2005. P. 159-189.

Taguchi M, Sugimoto K., Akama T. et al. Sphingomyelin analogues as inhibitors of sphingomyelinase // Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003. Vol. 13. P. 1963-1966.

Vetrivel K.S., Thinakaran G. Membrane rafts in Alzheimer’s disease beta-amyloid production // Biochim. Biophys. Acta. 2010. Vol. 1801. P. 860-867.

Walsh D.M, Klyubin I., Fadeeva J.V. et al. Amyloid-beta oligomers: their production, toxicity and therapeutic inhibition // Biochem. Soc. Trans. 2002. Vol. 30. P. 552-557.

Xuan N.T., Shumilina E., Kempe D.S. et al. Sphingomyelinase dependent apoptosis of dendritic cells following treatment with amyloid peptides // J. Neuroimmnol. 2010. Vol. 219. P. 81-89.

Yanagisava K. Role of gangliosides in Alzheimer’s disease // Biochim. Biophys. Acta. 2007. Vol. 1768. P. 1943-1951.

Yanagisava K., Odaka A., Suzuki N., Ihara Y. GM1 ganglioside-bound amyloid beta-protein (A beta): a possible form of preamyloid in Alzheimer’s disease // Nat. Med. 1995. Vol. 1. P. 1062-1066.

Yang D-I., Yeh C-H., Chen S., Xu J., Hsu C.Y. Neutral sphingomyelinase activation in endothelial and glial cell death induced by amyloid beta-peptide // Neurobiol. Dis. 2004. Vol. 17. P. 99-107.

Yu Z.F., Nikolaeva-Karakashian M., Zhou D. et al. Pivotal role for acidic sphingomyelinase in cerebral ischemia-induced ceramide and cytokine production, and neuronal apoptosis // J. Mol. Neurosci. 2000. Vol. 15. P. 85-97.

Zeng C., Lee J.T., Chen S. et al. Amyloid-beta peptide enhances tumor necrosis factor-alpha-induced iNOS through neutral sphingomyelinase/ceramide pathway in oligodendrocytes // J. Neurochem. 2005. Vol. 94. P. 703-712.

Zhang S.C., Ge B., Duncan I.D. Adult brain retains the potential to generate oligodendroglial progenitors with extensive myelination capacity // Proc. Nathl. Acad. Sci. USA. 1999. Vol. 96. P. 4086-4094.