Препараты моноклональных антител

Эта группа высокоспецифичных иммуномодуляторов состоит из химерных (че- ловек/мышь) или гуманизированных антител, направленных против определенных молекул, участвующих в патогенезе заболевания.

Первый препарат из этой группы - Натализумаб (Тизабри®) - относится к новому классу лекарственных средств, получивших название «селективные ингибиторы молекул адгезии» и представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела к субъединице а-4 молекулы интегрина (Elices, 2003). Препарат блокирует а4 pi-интегрины (VLA (very late antigen)-4), экспрессирующиеся на поверхности активированных лимфоцитов и некоторых фагоцитов, что предотвращает адгезию лимфоцитов к стенкам сосудистого эпителия. Это приводит к прекращению миграции аутореактивных лимфоцитов через ГЭБ и в воспаленные ткани (Hutchinson, 2007; Johnson, 2007). Эффективность этого препарата при РС оказалась выше, чем эффективность ИФНб (Buttmann, Rieckmann, 2008;

Polman et al., 2006), однако его внедрение было приостановлено в 2005 г. после сообщения о трех случаях тяжелого заболевания (два из которых имели летальный исход) у больных, получавших Натализумаб в комплексной терапии с Авонексом (Kleinschmidt-DeMasters, Tyler, 2005; Langer-Gould, Steinman, 2006). Это сопутствующее заболевание - прогрессирующая мультифокальная энцефалопатия - развилось из-за активации вирусной инфекции (нейротропный JC вирус из семейства Polyomaviridae). На сегодняшний день Натализумаб рекомендован для лечения пациентов с РС только при неэффективности других иммуномодулирующих препаратов (терапия второй линии) и при соблюдении необходимых мер предосторожности, в частности, серологического контроля возможности активации JC-вируса (Kappos et al., 2007). В России он пока не разрешен к использованию.

Помимо Натализумаба в настоящее время позитивные результаты при лечении РС в исследованиях фазы II показали еще три препарата моноклональных антител: Алемтузумаб, Ритуксимаб и Даклизумаб (Bielekova et al., 2004; Chofflon, 2005; Cree, 2006; Buttmann, Rieckmann, 2008; Rose et al., 2008; Chaudhuri, Behan, 2008).

Анти-CD52-антитела (Campath®, или Алемтузумаб) - гуманизированные моноклональные антитела к поверхностному рецептору, экспрессированному на тимоцитах, Т- и В-лимфоцитах (но не на плазматических клетках), моноцитах. Алемтузумаб стимулирует цитопатическое повреждение лимфоцитов, в первую очередь Т-клеток.

Анти-CD20-антитела (Rituxan®, или Ритуксимаб) - химерные моноклональные антитела, имеющие вариабельные районы мыши и константные - человека, специфически связываются с антигеном CD20 на поверхности В-лимфоцитов и инициируют иммунологические реакции, опосредующие лизис В-клеток.

Анти-CD25-антитела (Zenapax®, или Даклизумаб) - гуманизированные моноклональные антитела к а-субъединице рецептора интерлейкина-2 (ИЛ-2), одного из основных активационных цитокинов. Даклизумаб с высокой специфичностью связывается с а-субъединицей высокоаффинного рецепторного комплекса ИЛ-2 (который экспрессируется на активированных Т-клетках), подавляет связывание и биологическую активность ИЛ-2, в том числе опосредованную ИЛ-2 активацию лимфоцитов.

В клинических исследованиях фазы II при ремиттирующем РС введение этих препаратов достоверно снижало количество активных очагов на МР-томограммах и частоту обострений РС по сравнению с ИФНб (для Алемтузумаба) или по сравнению с плацебо (для Ритуксимаба и Даклизумаба).

7.5.