Антипротромбиновые антитела

В 1959г. Locliger описал случай, когда ВА-активность была более выражена в смешанной плазме, чем в собственно плазме пациента[202]. Уровень протромбина в плазме пациента был низкий.

несколько одновременных сообщений, что антитела могут быть направлены против b2-GP1.

Антипротромбиновые антитела являются другой

большой группой антифосфолипидных антител и обнаруживается у 50-90% АФА-негативных пациентов [32]. Антипротромбиновые антитела составляют большую часть антител, объединяемых общим названием ВА у больных с АФС. Механизм ВА-активности вероятно подобен механизму для b2GPI-антител. Антитела, перекрестно связанные с протромбином (антипротромбиновые антитела связываются с протромбином при помощи F(ab)2 фрагмента с образованием тримолекулярного комплекса), обладают большой связывающей способностью по отношению к анионным фосфолипидным мембранам, вытесняя остальные коагуляционные факторы и фосфолипид-связывающие протеины (аннексин V, аннексин II и пр.). Кроме того, возможно, что такие антитела могут напрямую взаимодействовать с протромбиназным комплексом или прямо тормозить активацию протромбина в этих комплексах. В 1991 году Bevers Е. и соавт. показали, что феномен ВА может быть связан с наличием антител к комплексу протромбнн/антифосфолипиды; кроме того, антипротромбиновые антитела тормозят активацию фактора X, которая осуществляется при взаимодействии последнего с факторами Va и VIIIа и которая необходима для превращения протромбина в тромбин. У большинства пациентов феномен волчаночного антикоагулянта обусловлен наличием антител к b2GPI и антикардиолипинов.

пациентов феномен волчаночного антикоагулянта связан с циркуляцией антипротромбиновых антител.

Эпитопы, которые узнают антипротромбиновые антитела, еще не до конца изучены. Показано связывание антипротромбиновых антител с протромбином, претромбином 1 (карбоксилирвоанным терминальным сегментом протромбина), альфа-тромбином, фрагментом 1 (фрагмент распада протромбина), однако взаимодействия антипротромбиновых антител с тромбином, иммобилизированным в составе тромба, обнаружено не было. Вероятно, это свидетельствует в пользу поли-

/олигоклонального происхождения антипротромбиновых антител. В связи с тем, что N-концевая область молекулы протромбина гомологична участкам молекулы других витамин-К зависимых факторов, включая антикоагулянтные протеины С и S, антитела к протромбину могут также перекрестно реагировать с этими факторам.

В 80-ые годы предпринималось множество исследований для прояснения патогенеза гипопротромбинемии у пациентов с ВА. Было установлено, что гипопротромбинемия является результатом ускоренного клиренса протромбин-антипротромбиновых комплексов из циркуляции. Хотя большинство антипротромбиновых аутоантител, вероятно, являются низкоаффинными, у небольшой группы пациентов ряд исследователей обнаруживали высокоаффинные антипротромбиновые антитела. Такие пациенты с высокоаффинными антителами, в отличие от пациентов с низко-аффинными антителами и

АФС, имели скорее тенденцию к кровотечениям нежели к тромбозам. Это довольно интересная ситуация, когда аутоантитела с одинаковой специфичностью, но с разной аффинностью могут иметь различные клинические эффекты. Механизм развития тромбозов и осложнений беременности у пациентов с антипротромбиновыми антителами остается до конца не ясным. Показано, что антипротромбиновые антитела увеличивают продукцию тромбина на поверхности эндотелия. Такой эффект возможно обусловлен иммобилизацией протромбина на фосфолипидной поверхности мембран под действием антител к протромбину (рис.5).

+ ^{Анти-протромбин}

Фосфолипидный слой

Рис. 5. Антитела к протромбину образуют с протромбином тримолекулярный комплекс на фосфолипидной мембранной поверхности

Для подтверждения этой гипотезы были исследованы образцы плазмы 198 пациентов с аутоиммунными заболеваниями. Исследование показало, что только антитела к b2GP1 с ВА активностью приводят к высокому риску тромботических осложнений. Связи антител к b2-GP1 без ВА активности с тромботическими осложнениями отмечено не было [153]. Также не была выявлена подобная связь по отношению к протромбиновым антителам. На основании этих данных для определения риска тромбозов наиболее целесообразным является определение как ВА, так и антител к b2GP1 методом ELISA.