Патогенетические факторы вторичных повреждений органов при травме

Одним из универсальных пусковых факторов, усугубляющих течение посттравматического периода операционной травмы, тяжелой сочетанной травмы, массивной кровопотери является окислительный стресс [31; 62; 73; 74].

Во-первых, при ишемии/гипоксии окисление субстратов цикла Кребса в митохондриях подавлено, вследствие чего возрастает содержание NADPH и NADH, что может увеличивать одноэлектронное восстановление O₂. Таким образом, при ишемии/гипоксии создается парадоксальная ситуация: уменьшение концентрации O₂ приводит к увеличению содержания кислородных радикалов и других активных форм кислорода (АФК).

Во-вторых, в ишемизированной ткани происходит протеолитическая конверсия ксантиндегидрогеназы в ксантиноксидазу - форму фермента, способную активно продуцировать супероксид-анион (2O2) при окислении пуринов. В результате усиления катаболизма в условиях ишемии одновременно происходит накопление гипоксантина, являющегося субстратом для ксантиноксидазной реакции.

Третий механизм увеличения образования АФК связан с эмиграцией в зону повреждения лейкоцитов в рамках развития воспаления как локальной защитной реакции на повреждение. Лейкоциты активируются продуктами липолиза и протеолиза и генерируют АФК.

Четвертый механизм увеличения содержания АФК при ишемии связан с мощным выбросом катехоламинов, сопровождающим болевой синдром, а также с внутриклеточным накоплением катехоламинов, что способствует увеличению образования 2O₂^ вследствие окисления адреналина в адренохром.

Пятый механизм увеличения содержания свободнорадикальных продуктов при ишемии/гипоксии обеспечивается ингибированием антиоксидантных ферментов, прежде всего супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы (GSH-пероксидазы).

Антиоксидантная система препятствует накоплению избыточного количества высокоактивных окислителей в клетках и биологических жидкостях [144]. Наиболее активными ее представителями являются металлопротеины (церулоплазмин, лактоферин, ферритин, трансферрин), осуществляющих элиминацию ионов металлов, а также ферменты (СОД, GSH-пероксидаза), инактивирующие радикалы, в результате чего образуются менее активные соединения [31; 51; 74]. Исследования показывают высокую обратную корреляционную зависимость между тяжестью состояния больных в критическом состоянии и уровнем активности антиоксидантной системы в плазме крови [74].

Особенно выраженное истощение антиокислительного звена отмечается у пациентов с массивной кровопотерей [74], острой коронарной недостаточностью [23; 77], при которых закономерно развивается циркуляторная и гемическая гипоксия, а также создаются условия для развития эндогенной интоксикации и синдрома полиорганной недостаточности.

Измерения единичных параметров про- и антиоксидантной системы бывает недостаточным для определения вклада свободнорадикальных процессов в развитие осложнений тяжелой сочетанной травмы [73], в связи с чем авторами цитируемого источника был предложен расчет антиоксидантного индекса (АОИ) в качестве раннего прогностического маркера развития инфекционных легочных осложнений.

Оценка динамики параметров про- и антиоксидантных систем различных органов на модели геморрагической гипотензии [123] позволила заключить, что ишемия непарных органов брюшной полости сопровождается периодами активации и угнетения свободнорадикального окисления, динамика которых не совпадает в различных органах. Как показало исследование [123], наиболее подверженными перекисному окислению липидов в первые часы геморрагической гипотензии оказались легкие и кишечник.

Активация свободнорадикальных процессов в ткани печени сопровождает также трансплантацию органа вследствие неизбежно развивающейся ишемии [64]. Одним из механизмов усиления процессов перекисного окисления является высвобождение в условиях операционного стресса, ишемии/гипоксии ионов металлов (железа, цинка, меди) [64].

Окислительный стресс в условиях сочетанной травмы существенно влияет на сопряженную регуляторную функцию вазодилататора оксида азота (NO) и вазоконстриктора ангиотензинпревращающего фермента. В генезе острой сосудистой недостаточности ведущая роль отводится NO, концентрация которого увеличивается в десятки раз в результате системной «цитокиновой бури» [62].

Избыточное образование свободных радикалов, равно как и продуктов некротической и воспалительной деструкции поврежденного органа, в сочетании с недостаточным их обезвреживанием в печени и повышенной проницаемостью кишечного барьера может привести к развитию эндогенной интоксикации.

Эндогенная интоксикация сопровождает все заболевания, связанные с повышенным белковым катаболизмом, деструкцией тканей, поражением выделительных и детоксицирующих систем организма [75; 121].

Принято выделять основные компоненты эндогенной интоксикации: ее источник (или источники), органы детоксикации и выведения токсинов (печень, кишечник, легкие, кожа, лимфатическая система), пути переноса токсических продуктов к «мишеням», а также сами механизмы депонирования, элиминации и выведения токсинов. В случае нарушения данных механизмов происходит накопление токсинов в органах, что является свидетельством эндогенной интоксикации [79].

Ведущим компонентом этой патологии является нарушение барьерной функции кишечника, сопровождающееся портальной токсемией, бактериемией и усугубляющее тяжесть течения эндогенной интоксикации [58; 107; 121].

Кишечная недостаточность любого генеза, в свою очередь, приводит к нарастающей портальной токсемии и бактериемии, токсиколимфемии. В условиях существования и печеночной, и энтеральной недостаточности эти два феномена обеспечивают взаимное отягощение, формируя порочный круг [121].

Мерой оценки эндогенной интоксикации организма может служить содержание молекул средней массы в плазме крови, на эритроцитах, в моче [55; 77; 107]. Среднемолекулярный пул веществ принято разделять на вещества низкой и средней молекулярной массы (ВНСММ) и олигопептиды. При этом исследователи отмечают закономерный фазный характер развития эндогенной интоксикации, что выражается в количественном нарастании и определенной динамике качественного состава.

В первой (латентной) фазе острого патологического процесса происходит увеличение содержания ВНСММ на мембранах эритроцитов без значительного прироста данных веществ в плазме крови. Эта фаза развития эндогенной интоксикации является компенсаторной.

Во второй фазе происходит накопление токсичных продуктов, поступающих из «источника» интоксикации, не только на эритроцитах, но и в плазме крови, а также других жидкостях организма. Появление катаболического пула ВНСММ свидетельствует о качественных изменениях токсинов, обусловленных деструктивными процессами в органах и тканях.

В третьей фазе, которую называют временной декомпенсацией систем и органов детоксикации, наряду с максимальной концентрацией ВНСММ в плазме крови и на эритроцитах, появляются клинико-лабораторные признаки печеночной и почечной недостаточности, в том числе повышение активности ферментов (АлАТ, АсАТ, ГГТ, ЛДГ), повышение концентрации мочевины, креатинина в плазме крови.

В четвертой фазе происходит утрата эритроцитами гликокаликса, в связи с чем снижается содержание ВНСММ на эритроцитах, однако концентрация токсинов в плазме резко повышается, превышая показатели нормы в 3-4 раза. Описательная характеристика этой фазы - фаза мембранной несостоятельности, приводящая к необратимой декомпенсации систем и органов детоксикации. Фаза характеризуется развитием синдрома полиорганной недостаточности и высоким уровнем летальности (70-85%).

Пятая (терминальная) фаза эндогенной интоксикации характеризуется уменьшением содержания ВНСММ как в плазме, так и на эритроцитах. Токсины накапливаются внутри клеток, при этом качественный их состав представлен в основном катаболическими веществами. Происходит полная дезинтеграция систем детоксикации и организма в целом, отмечается максимально высокий уровень летальности, в связи с чем наблюдать эту фазу в клинике удается крайне редко [55].

Содержание ВНСММ и олигопептидов напрямую зависит от функционального состояния систем, органов, клеток, молекул, осуществляющих биотрансформацию токсинов (печень, легкие, почки, селезенка), их депонирование (лимфатическая система, сывороточные альбумины, липопротеиды, эритроциты, серозные жидкости полостей), обеспечивающих прямое выведение токсинов (почки, кишечник, легкие, желчевыводящие пути) [55].

На модели геморрагической гипотензии экспериментально подтверждена возможность транслокации ВНСММ и олигопептидов из просвета и стенки тонкой кишки в кровь воротной вены, что связано с деструктивными изменениями в кишечной стенке [37; 122]. Печень и селезенка как органы биотрансформации токсинов на первых порах включают свои компенсаторные резервы, а после истощения последних сами становятся источниками токсинов [122]. Кроме того, экспериментальная эндотоксемия повышает активность системы гемостаза через активацию симпатоадреналовой системы и повреждение эндотелия [140].

Боль, стресс, нарушение микроциркуляции, активация ПОЛ, эндогенная интоксикация, ССВО являются неизбежными спутниками травмы.

В последнее десятилетие достигнуты значительные успехи в понимании патогенеза вторичного СПОН [106; 157]. В широком смысле основным патогенетическим фактором СПОН является ответ организма на травму, кровопотерю и др., который определяет исход травмы даже в большей степени, чем первичные повреждения [58; 106]. Современная концепция патогенеза СПОН заключается в нарушении равновесия между факторами системного воспалительного и компенсаторного противовоспалительного ответов [92; 157]. При этом ключевую роль в углублении гемодинамических нарушений и развитии полиорганной недостаточности играет преобладание активности провоспалительного звена системного ответа [89].

Однако не найдено окончательного объяснения последовательности и числу вовлеченных в СПОН органов [166]. Важным фактором патогенеза СПОН считается желудочно-кишечный тракт. Ишемия и гипоксия кишечника становится причиной активации эндотелия, адгезии к эндотелию нейтрофилов, их миграции в ткани, секреции цитокинов и активных форм кислорода, приводит к запуску ССВО [22; 106]. Повышенная проницаемость кишечника при СПОН способствует транслокации бактерий и токсинов, сохранению и поддержанию ССВО [134]. Бактерии из желудочно-кишечного тракта даже без системного распространения, оставаясь в мезентериальных лимфоузлах, способны запускать ССВО и способствовать поражению отдаленных органов [124].

Вовлечение печени в синдром полиорганной недостаточности, т.е. развитие печеночной недостаточности значительно повышает вероятность летального исхода. Синдром печеночной недостаточности включает в себя нарушение функции центральной нервной системы, системы кровообращения, а также изменения в работе органов кроветворения, системы регуляции агрегатного состояния крови (РАСК) и иммунной системы. Поскольку печень активно участвует в обезвреживании как эндогенных, так и поступающих в организм токсических веществ, при ее недостаточности накопившиеся в организме токсины повреждают оставшиеся жизнеспособные клетки печени и препятствуют регенерации поврежденных гепатоцитов, что замыкает порочный круг [22].

1.3