Наследственные и внешние факторы в этиологии РС

Первые данные о возможной генетической предрасположенности к РС были получены из эпидемиологических исследований, выявивших разную частоту РС в разных этнических группах, проживающих на одной территории.

Изучение внешних факторов, влияющих на развитие РС. Основными результатами изучения этиологии РС явилось понимание того, что при наличии наследственной предрасположенности для развития заболевания необходимо воздействие внешних факторов. Был предложен ряд гипотетических механизмов, связанных и не связанных с иммунорегуляцией, по которым инфекционные агенты (вирусы и бактерии) и другие внешние воздействия могут влиять на риск развития РС. Семейные исследования в особых группах (сибсы, полусибсы, приемные дети, пары с РС и др.) выявили, что внешние факторы на семейном уровне менее важны, чем генетические, но внешнее воздействие имеет определенное значение и реализовывается на уровне риска для микропопуляций, а не на уровне отдельного индивида (Ebers, 2005; Dyment et al., 2006).

Пока не выявлена какая-либо одна конкретная инфекция как первопричина РС. Многочисленные сообщения о патоморфологическом и гистохимическом выявлении того или иного инфекционного агента в ткани мозга больных РС сводились как правило к описанию единичных случаев, не подтвержденных пока на уровне закономерности.

В настоящее время в рамках Объединенного Российского исследования Эпидемиологии РС (ОРЭР) в 14 городах России проводится аналитическое исследование факторов риска РС по методу «случай-контроль». Единый дизайн и жесткое выполнение протокола проведения исследований сделали возможным совместный анализ данных многих исследований и объединение их результатов (мета-анализ). Первый совместный анализ данных стандартно подобранных 912 пар, собранных в семи городах России (Москва, Благовещенск, Ярославль, Волгоград, Иркутск, Орел, Казань), позволил выявить несколько единых ассоциаций высокой силы с факторами риска, приведенными в табл. 1, причем все они касались периода воздействия в возрасте до 15 лет. Учитывая высокую значимость выявленных ассоциаций (в большинстве случаев р100:1, были обнаружены на большинстве хромосом, что демонстрирует полигенную природу РС. Однако в большинстве случаев полный геномный поиск в различных этнических группах, равно как мета-анализ объединенных данных, не дали совпадающих результатов, что может свидетельствовать о генетической гетерогенности РС в разных популяциях.

Следующим шагом в анализе генетической предрасположенности к РС стало опубликованное в конце 2005 г. исследование Международного генетического консорциума по РС (International Multiple Sclerosis Genetics Consortium) (Sawcer et al., 2005), в котором в 730 семьях с несколькими больными анализировали сцепление с РС не МКП, а более чем 4500 полиморфных участков с однонуклеотидными заменами (single nucleotide polymorphisms - SNP), которые менее информативны, чем МКП, поскольку формируют только два аллеля, но зато гораздо более часто встречаются в геноме. Полученное в этой работе значение MLS 11,7 для локуса HLA свидетельствует о значительно большей мощности этого поиска с высокой плотностью покрытия генома SNP-маркерами по сравнению с предыдущими исследованиями. Однако и в этом случае за пределами HLA не было выявлено участков с высокодостоверным сцеплением. Таким образом, анализ сцепления отдельных областей генома с РС оказался подходом не только трудоемким, но и недостаточно информативным, скорее всего, вследствие его низкой чувствительности (Risch, 2000). На смену ему в последние два года пришел взявший все лучшее от предыдущих исследований метод поиска ассоциаций по всему геному (genome-wideassoci- ation screening - GWAS).

Полногеномный поиск ассоциаций (GWAS) опирается на огромные возможности современных методов высокопроизводительного анализа ДНК, таких как ДНК-микрочипы (DNA microarrays). Последние уже позволяют анализировать до миллиона SNP в одном исследовании, что дает возможность маркировать блоки гаплотипов один за другим, уменьшая возможность пропустить важные гены при анализе методом «случай-контроль». В то же время, в результате проведения огромного количества тестов повышается риск ложно-положительных результатов и возрастает необходимость валидации выявленных ассоциаций (Olsson, Hillert, 2008).

В 2007 г. опубликованы первые результаты анализа генетической предрасположенности к РС, полученные методом GWAS с использованием 500 000 SNP на 931 семье с больным РС (International..., 2007). Ассоциация с классическим фактором риска РС - геном HLA DRB1 на хромосоме 6р21.3 достигла в этом исследовании чрезвычайно высокого уровня значимости (р