ТУБЕРКУЛЕЗ

Актуальность проблемы

Туберкулез представляет собой острое или хронически протекающее инфекционное заболевание, вызываемое Аикобактерией туберкулеза, при котором могут поражаться все органы человеческого организма, но чаще всего больные страдаюттуберкулезом легких.

Микобактерией туберкулеза инфицирована третья часть населения всей планеты. Приблизительно 3 миллиона больных погибают оттуберкулеза. Это самая частая инфекционнаяпричинасмертиназенле. Начиная с 1950 года благодаря применению эффективных антибиотиков, на протяжении более 30лет,до середины 1980-ых в Соединенных Штатах Америки и в странах Западной Европы в обществе наблюдалась эйфория, связанная с резким уменьшением заболеваемости туберкулезом. B конце 80-х годов была отмечена массовая вспышка заболеваемости в США, Европе и особенно в Африке, частично за счет лиц, инфицированных вирусом иммунодефицита. Туберкулез у лиц, страдаю- щихСПИДом развивается намного чаще и протекаетна- много тяжелее (ранняя диссеминация и быстрая деструкция легочной ткани), чем у раннее здоровыхлюдей. Кроме того, у этих лиц выделяется мультистойкий по отношению клекарственным препаратам штамм микобактерии туберкулеза. Микобактерии растут от 20 до ■100 раз медленнее, чем другие бактерии. Требуется от 4 до б недель, чтобы получить колонию M. туберкулеза для определения чувствительности к лекарственным средствам. Bce это создает угрозу для широкого распространения инфекции. Общее количество больных туберкулезом достигает 50 млн., причем половина из них не старше 45 лет. 75% всех больных и умерших от туберкулеза приходятся на развивающиеся страны Азии, Африки и Южной Америки, где туберкулез должен быть отнесен к эпидемическим заболеваниям без тенденции куменьшению. B России,поданным официальной статистики, в период с 1991 по 1996 годы заболеваемость туберкулезомувеличилась на 98,5% (детей — на 76%), а смертность за этотже период повысилась в 2,2 раза.

Мотивационная характеристика темы. Знание темы необходимо для дальнейшего изучения туберкулеза на клинических кафедрах. B практической работе врача оно необходимо для клинико-анатомического анализа.

Цель обучения —уметь определять по макро- и микроскопической картине признаки туберкулеза, объяснить причины и структурные механизмы их развития, оценить вероятный исход и определить значение осложнений для организма.

Для реализации этой цели необходимоуметь:

— определить типы тканевых реакций в ответ на внедрение туберкулезной бациллы;

— определить формы и объяснить морфогенез первичноготуберкулеза на основании ихмОр- фологической характеристики в зависимости от путей инфицирования;

— определить формы и объяснить морфогенез гематогенного туберкулеза на основании их морфологической характеристики;

— определить формы и объяснить морфогенез вторичного туберкулеза на основании их морфологической характеристики;

— оценить значение структурных изменений в развитии осложнений и исходовтуберкулез- ного процесса;

— объяснить естественный и индуцированный патоморфоз туберкулеза.

Этиология и патогенез туберкулеза

Туберкулез вызывает микобактерия туберкулеза, открытая Кохом в 1882 г. Различают4типа микобактерий:

— человеческий;

— бычий;

— птичий;

— холоднокровных.

Ворота инфекции. Две первые разновидности микобактерий способны вызывать развитиетуберкуле- за у человека: Mycobacterium tuberculosis и Mycobactenum bovis. Mycobacterium tuberculosis передается воздушно-капельным путем, a Mycobacterium bovis — алиментарным путем через молоко, поэтомудля данного микроорганизма характерно, прежде всего, первичное поражение кишечника и миндалин. B настоящее время благодаря тщательному контролю за коровьими стадами этот путь передачи туберкулеза в Северной Америке, Европе и, вообще, во всех развитых стра- нахпрактически невозможен. Междутем,бычийтубер- кулез до сих пор распространен в экономически слаборазвитых странах. C практической точки зрения родственные им Mycobactenum avium и Mycobacterium intra- cellulare непатогенны для нормального организма, но могутвызыватьтуберкулезуиммуносупрессированных лиц (у больных СПИДом пораженность составляет от 15 до 24%).

Большоезначениедля развитиятуберкулеза имеют факторы предрасположенности к этой болезни. B настоящее время доказана роль генов HLA в патогенезе туберкулезной инфекции и показано, что HLA-фенотип (в первую очередь DR) различается у больных с локальными и генерализованными формами заболевания. Туберкулез расцветает там, где бедность, плохое питание,скверныеусловия жизни и слабая медицина. Существуют также национальные различия: у кавказцев и монголов, можетбыть в силу вековых контактов с туберкулезной бациллой, выработалась чрезвычайно высокая резистентность к ней. И наоборот, африканцы, американские индейцы, северные народы и эскимосы чрезвычайно восприимчивы, можетбыть потому, чтодо последнего времени не приобрели генетического фактора подобного расового различия. Например, уровень смертности в армии США гораздо выше у черных, чем у белых, хотя все они живут в одинаковых условиях. Следует,однако, отметить,что первоначальные условия жизни (социально-экономические, питание) у них были разными. Мужчины во всех странах болеют туберкулезом чаще, чем женщины. Благоприятными факторами для развития туберкулеза являются сахарный диабет, врожденные заболевания сердца,хрони- ческие легочные заболевания (в частности силикоз), все, что ослабляет иммунитет. Профессиональному риску подвергаются врачи и медицинский персонал больниц.

Микобактерии являются аэробными, споронеобразующими, неподвижными кислотоустойчивыми палочками. Кислотоустойчивость ей придает большое содержание в стенке бациллылипидов (от20 до 40% от ее массы). Эта липидная фракция содержит воски, нейтральные жиры и фосфатиды. Вместе с тем, описаны и ее коккообразные L-формы, которые под влиянием ряда препаратов могуттерять свою клеточную стенку и длительно персистировать в организме.

B патогенезе туберкулеза значение имеют три важных механизма:

— факторы вирулентности микроорганизма;

— соотношение гиперчувствительности и иммунитета к возбудителю;

— фактор деструкции тканей и казеозного некроза.

Микобактерия туберкулеза не выделяет каких- либо экзотоксинов, эндотоксинов или гистолитических ферментов. Бациллы туберкулеза очень резистентны, сохраняясь даже в высушенных капельках слюны или мокроты в течение нескольких недель. Если же инфицированные выделения остаются влажными,то их вирулентная способность сохраняется месяцами. Непрямая передача с пылью или утварью возможна, но редка. У человека существуетестественная резистентность к Mycobacterium tuberculosis и поэтому большая часть вдыхаемых частиц гибнет под воздействием дыхательных защитных механизмов, чем они достигнутальвеол. Вот почему инфекции необходим тесный и длительный контактсбольным-носителем «открытой» формы туберкулеза.

Эти микробы имеют и другие биологические свойства, которые позволяют лучше понять болезнь человека. Mycobacterium tuberculosis являются строгими аэробами. Они лучше всего размножается в тканях с высоким содержанием кислорода (PO₂ равном 100 мм Hg). Реактивация вторичного туберкулеза происходит в верхушках легких. Эти зоны хорошо не аэрируются, но легочная циркуляция относительно в этих участках медленная, захватывает минимальное количество альвеолярного кислорода. Оставшаяся часть альвеолярного кислорода вполнедостаточна для мультипликации бацилл. По мере ее усиления создается состояние анаэробиоза, препятствующее мультипликации бацилл. B центре казеозных очагов,лишенных кислорода, бактериальная пролиферация резко угнетена. Однако, при прогрессировании казеоза и разрушении стенок воздухоносных путей (бронхиол) создаются условия, позволяющие глубже расположенным микробам увеличить доступ к кислороду и усилить их размножение.

Жирные кислоты, особенно с длинными цепями, тормозят рост туберкулезных палочек, в особенности, когда pH падает ниже 6,5. Эти экспериментально полученные данные могут иметь большое значение в понимании патогенеза туберкулезной инфекции. Оказывается, что в очагах воспаления липазы при pH 6,5 высво- бождаюталифановые кислоты сдлинными или короткими цепями, предназначенные для замедления репродукции бацилл или для их повреждения и даже разрушения.

Патогенность Mycobacterium tuberculosis связана со способностью избегать разрушение их макрофагами и индуцировать гиперчувствительность замедленного (IV) типа. Эту способность ей придают некоторые вещества, расположенные в клеточной мембране.

Первым таким веществом является корд-фактор, который является гликолипидом и позволяетмикобак- терии in vitro расти в змеином спинном мозге. Вирулентные штаммы Mycobacterium tuberculosis обязательно содержат этот фактор на клеточной поверхности. Если корд-фактор извлечен из бацилл, то они теряют свою вирулентность. При введении очищенного корд- фактора мышам в месте введения образуется типичная для туберкулеза гранулема.

Второй фактор вирулентности — это сульфатиды, которые также являются поверхностными гликолипидами, содержащими серу. Они препятствуют слиянию фагосом макрофагов слизосомами.

Третьим фактором вирулентности является LAM (lipoarabinoman), представляющий собой гетерополисахарид, который по строение сходен с эндотоксинами грам-негативных бактерий. Этот фактор ингибирует активацию макрофагов гамма-интерфероном. Подаш- янием LAM макрофаги секретируют TNF-a, под действием которого развиваются лихорадка, снижение веса и повреждение тканей, и IL-10, который тормозит инду- цированнуюмикобактериями пролиферациюТ-клеток.

Четвертым фактором вирулентности является высокоиммуногенный микобактериальный белоктемпературного шока, который по строению похож на белки температурного шока человека, поэтомуданный белок может играть роль в аутоиммунных реакциях, вызванных микобактерией. Ha поверхности микобактерии активируется комплемент, что приводит к ее опсониза- ции и облегчаетее фагоцитоз макрофагами через CR3- рецептор (MAC-1 интегрин) без последующего уничтожения внутри макрофага (незавершенный фагоцитоз).

Патогенезтуберкулеза сводится к проникновению микобактерий в организм и взаимодействиюсего тканями и органами. Возникновение,течение и исход туберкулеза в значительной степени обусловлены им- муннымсостоянием организма,его реактивностью.

. При любом попадании в организм человека тубер

кулезная палочка в воротах инфекции вызывает воспалительный процесс. Потипутканевой реакции приту- беркулезе воспаление может быть альтеративным, экссудативным и пролиферативным. Тип тканевой реакции зависит от перечисленных выше факторов.

Альтеративный тип тканевой реакции при туберкулезе характеризуется развитием казеозного некроза, при этом другие компоненты воспаления выражены слабо. Это очень тяжелая форма воспаления, которая свидетельствуето гипо- или анергии организма и встречаетсяуноворожденных,стариков иливлюбом возрастеутяжелых кахектичных больных (например,у больных злокачественными новообразованиями). Эта форма обычно заканчивается смертью больного.

Экссудативный тип тканевой реакции при туберкулезе характеризуется формированием специфического экссудата. Две особенности отличаютэтотэкс- судат. Этот экссудат состоит преимущественно из лимфоцитов; вторая его особенность в том, что не только клетки экссудата, но и ткани, в которых развивается воспаление, склонны к казеозному некрозу. Экссудативный тип тканевой реакции возникаетулиц, не имеющих иммунитета, которые впервые соприкасаются с туберкулезной палочкой, на фоне сенсибилизации организма, а также он возникает у больных при снижении общих защитных сил организма. Иммунитет при туберкулезе нестерильный, т.е. он существует при наличии туберкулезной палочки в организме.

Пролиферативный тип тканевой реакции при туберкулезе свидетельствует об относительно благоприятном течении процесса — это начало активизации иммунных реакций организма. Эта форма характеризуется развитием втканях гранулематозного воспаления и обозначается как туберкулезный бугорок. Туберкулезный бугорок характеризуется специфическим клеточным составомихарактером расположения этих клеток. Три типа клеток входят в состав бугорка — лимфоциты, эпителиоидные и многоядерные гигантские клетки Пирогова — Лангханса. B центральной части гранулемы выявляются макрофаги и многоядерные гигантские клетки Пирогова-Лангханса. Если макрофаги (гистиоциты) активированы, их размерувеличивается и они принимают вид эпителиоидных клеток. При обычной световой микроскопии и окраске гематоксилином и эозином эти клетки имеют обильную цитоплазму, розовую, мелкогранулированную, в которой содержатся иногда целые интактные бациллы или их фрагменты. Гигантские многоядерные клетки формируются при слиянии макрофагов или после ядерного деления без разрушения клетки (цитодиэреза). Т-лимфоциты располагаются по периферии бугорка. Количественный состав туберкулезных бугорков различный. Поэтому различают — преимущественно эпителиоидный,лимфоцитар- ный, гигантоклеточный или смешанный варианты. B бугорке отсутствуютсосуды. По величине бугорки бывают субмилиарные (до 1 мм), милиарные (от. лат. - milium —просо) — 2-3 мм, солитарные до нескольких см в диаметре. Туберкулезные бугорки, в отличие от других подобных,склонны к казеозному некрозу. Предполагают, что казеозный некроз обусловлен либо прямым действием высвобождающихся цитотоксичных продуктов сенсибилизированных Т-лимфоцитов или макрофагов, либо эти продукты опосредовано, вызывая спазм сосудов, ведут к коагуляционному некрозу, либо гиперактивные макрофаги умирают очень быстро, высвобождаялизосомные энзимы.

Исход бугорков. Туберкулезные бугорки при благоприятном течении процесса подвергаются рубцеванию. Неблагоприятный исход — колликвация,т.е. разжижение казеозных масс.

Различают три основных вида клинико-морфологических проявлений туберкулеза:

— первичный,

— гематогенный

— вторичный туберкулез.

Первичный туберкулез характеризуется:

— развитием заболевания в период инфицирования, т. e. при первой встрече организма с инфектом;

— сенсибилизацией и аллергией, реакциями гиперчувствительности немедленного типа;

— преобладанием экссудативно-некротических изменений;

— склонностью к гематогенной и лимфогенной (лимфожелезистой) генерализации;

— параспецифическими реакциями в виде васкулитов, артритов, серозитов и т. д.

Как правило, путь заражения аэрогенный, возможен и алиментарный путь. Болеют преимущественно дети, но в настоящее время первичный туберкулез наблюдается у подростков и взрослых.

Патологическая анатомия. Морфологическим выражением первичного туберкулеза является первичный туберкулезный комплекс. Он состоит из трех компонентов:

— первичного очага или аффекта— очага поражения в органе;

— лимфангита —туберкулезного воспаления отводящихлимфатических сосудов;

— лимфаденита —туберкулезного воспаления регионарныхлимфатическихузлов.

При аэрогенном заражении в легких возникает туберкулезный воспалительный очаг,обозначаемый как первичный туберкулезный аффект. Чаще всего он расположен субплеврально в наиболее аэрируемых сегментах в нижней части верхнихдолей или в верхней части нижн их долей (чаще правого легкого — III, VIII, IX, X). Вначале туберкулезная бацилла вызывают неспецифическую банальную воспалительную реакцию. Ha второй неделе, при появлении сенсибилизации, этот очаг уплотняется и образуется участок казеозной пневмонии, окруженный зоной перифокального неспецифического воспаления. Размеры аффекта различны: иногда выявляется лишь альвеолит, едва различимый микроскопически, но чаще воспаление охватывает ацинус или дольку, реже — сегмент и в очень редких случаях — всю долю, чаще всего это участок от 1 до 1,5 см. в диаметре, четко отграничен отокружающих тканей. Одновременно в плевре развивается фибринозный или ce- розно-фибринозный плеврит. B специфический воспалительный процесс очень быстро вовлекаются лимфатические сосуды, в которых выявляется туберкулезный лимфангит. Макроскопически они видны в виде серовато-желтоватых полос, которые напоминают тропин- куот первичного очага к прикорневымлимфатическим узлам. Воспалительный процесс очень быстро распространяется на регионарные бронхопульмональные, бронхиальные и бифуркационныелимфатическиеузлы. Возникаеттуберкулезныйлимфаденит. Лимфатические узлыувеличиваются в несколько раз и на разрезе представлены казеозными,сухими,легко крошащимися,жел- товатыми массами.

При алиментарном заражении первичный туберкулезный комплекс развивается в кишечнике и также co- стоитизтрехкомпонентов.Влимфоиднойткани нижнего отдела тощей или слепой кишки формируются первичный туберкулезный аффект, макроскопически имеющий нередко вид язвы. Затем возникают туберкулез- ныйлимфангит с появлением бугорков походулимфа- тических сосудов и туберкулезный лимфаденит регионарных к первичному аффекту лимфатических узлов. Изредка первичный туберкулезный аффект может развиться в миндалине с вовлечение в воспалительный процесс лимфатических узлов шеи, а также в коже (язва в коже,лимфангит,регионарныйказеозныйлимфаденит).

Возможны три варианта течения первичноготу- беркулеза:

— заживление очагов первичного комплекса;

— прогрессирование первичного туберкулеза с генерализацией процесса;

— хроническое течение (хронически текущий первичный туберкулез).

Заживление очагов первичного комплекса. При

локализации первичного туберкулезного аффекта в легких первоначально рассасывается перифокальное воспаление. Экссудативная тканевая реакция сменяется продуктивной: вокруг очага казеозной пневмонии образуется вал из эпителиоидных и лимфоидных клеток, как бы отграничивающий очаг от окружающей легочной ткани. Кнаружи от этого вала появляются фиб- розирующиеся туберкулезные гранулемы. Вокруг первичного аффекта формируется капсула, наружные слои которой состоят из рыхлой соединительной ткани с наличием мелких сосудов, окруженных лимфоцитами. Происходит формирование капсулы (инкапсуляция). Казеозные массы постепенно обезвоживаются, становятся плотными и обызвествляются (петрификация). Стечением времени путем метаплазии образуются костные балки с клетками в межбалочных пространствах. Так, петрифицированный первичный очаг превращается в оссифицированный. Такой заживший первичный очаг называют очагом Гона, по имени чешского патологоанатома описавшего его впервые.

Ha местетуберкулезноголимфангитафиброзный тяж. Заживление влимфатическихузлах происходиттак же, как и в легочном очаге. Однако, в связи с большими размерами поражения влимфатическихузлахоно про- текаетмедленнее, чемвлегочном очаге. Очаг казеоза в лимфатическомузле постепеннообезвоживается,обыз- вествляется и окостеневает.

Обызвествленные очаги в легких обнаруживаются у многих практически здоровыхлюдей. Таким образом, попадание туберкулезных микобактерий в организм человека ведет не только к заболеванию, но и к инфицированию,которое можетоказать благоприятное влияние на становление иммунитета и предупреждение нового заражения. Доказано, что противотуберкулезный иммунитетявляется инфекционным,нестерильным, т. e. он осуществляется в организме при наличии слабовирулентных микобактерий, которые могут проявлять свою жизнедеятельность при ослаблении защитных сил организма. B кишечнике на месте первичной туберку- лезнойязвыпри заживлении образуется рубещавлим- фатических узлах — петрификаты.

Прогрессирование первичного туберкулеза с генерализацией процесса. Оно проявляется в 4 формах: гематогенной,лимфогенной (лимфожелезистой), росте первичного аффекта и смешанной.

Гематогенная форма прогрессирования (генерализация) при первичном туберкулезе развивается в связи с ранним попаданием микобактерий в кровь (дис- семинация) из первичного аффекта или из казеозно- измененныхлимфатическихузлов. Микобактерий оседают в различных органах и вызывают образование в них бугорков размером от милиарных (просовидных) — милиарный туберкулез до крупных очагов велйчи- ной с горошину и более. B связи с этим различают милиарную и крупноочаговую формы гематогенной генерализации.