Вещества аналогичного действия, отличающиеся от оксина по химической структуре

N-Оксиды пиридина, хинолина и бензохинолина обладают антибактериальной активностью при условии, что в положе­нии 2 находится легкоионизирующаяся группа, необходимая для образования хелатных соединений.

Таблица 11.9. Безопасность N-оксида 2-меркаптопиридина и отсутствие железа (тест на бактерицидность и иоде, дистиллироианной и стекле; Staph, aureus, pH 6—7, 20 °С) [Albert et al., 1956]

Примечание. + + + означает обильный рост с большим числом колоний, не поддающихся подсчету; — заметного роста нет.

Безвредность этого хелатного соединения в отсутствие желе­за показана в табл. 11.9. Его широко применяют в моющих средствах. В качестве компонента шампуней этот комплекс ока­зался весьма эффективен против Pityrosporum ovale, вызываю­щих образование перхоти. Он также широко используется в промышленности в качестве фунгицида (для обработки тка­ней, охладительных систем и добавления в смазочные масла).

Диметилдитиокарбаминовая кислота, или ДМДК (3.57),— активный фунгицид, применяющийся в сельском хозяйстве в виде натриевой соли и комплексов с железом и цинком. В формуле (11.15) изображен комплекс с медью в соотноше­нии 1:1.

Изучение показало, что это соединение действует как анти­фунгицид только в виде комплекса с медью [Goksoyr, 1955; Sijpesteijn, Janssen, van der Kerk, 1957].

Из данных табл. 11.10, указывающих на наличие «обращен­ного эффекта концентрации», следует необходимость ионов ме­талла (медь) для действия ДМДК на Aspergillus niger. Желе­зо в исследованном случае оказывается неэффективным. К нему нечувствительны и другие плесневые грибы [Sijpesteijn, Jans­sen, 1959]. Из табл. 11.10 видно, что на активность решающим образом влияет соотношение металла и хелатирующего агента, так же как и в случае оксина [табл. 2.3; Albert et al., 1956]. Голландские ученые считают, что существование зоны отсут­ствия ингибирования (находящейся между 10 и 50 частями на миллион ДМДК) объясняется крайне малой растворимостью комплекса ДМДК с медью (в соотношении 2 : 1) в воде. Раство­римость комплекса в воде 0,01 части на миллион, что ограничи­вает поступление агента в клетку. Третья зона, токсическая (появляющаяся при концентрациях 50 частей на миллион), была приписана токсическому действию ДМДК, не связанному с Комплексообразованием [Sijpesteijn et al., 1957].

Кобальт является антагонистом действия диметилдитио- карбамата натрия на Aspergillus niger, так же как и оксина (катализатор — медь) на дрожжи (разд. 11.7). Бактерицидное действие ДМДК, активируемое медью, см. Liebermeister (1950). 182

Таблица 11.10. Влияние меди иа ингибирование роста Aspergillus niger диметил дитиокарбаматом натрия (и течение 3 дней при 25 °С; среда: глюкоза, соли и витамины и иоде, дистиллированной в стеклинной аппаратуре, pH 7) [Sijpesteijn, Janssen, 1959]

Накопление пировиноградной кислоты в опытах с Aspergil­lus указывает на молекулярное место действия ДМДК, оксина и пиритиона: они катализируют окислительное разрушение ди- гидролипоевой (тиоктовой кислоты) (2.28) [Sijpesteijn, Jans­sen, 1959]. Дигидролипоевая кислота представляет собой важ­ный кофермент окислительного декарбоксилирования пировино­градной кислоты дигидролипоилацетилтрансферазой, компонен­том мулътиферментного комплекса, называемого пируватдегид- рогеназой.

Подробнее о диметилдитиокарбаматах см. Thorn, Ludwig (1962). В сельском хозяйстве комплексы ДМДК с цинком и же­лезом используют в основном из-за их адгезивных свойств, по­зволяющих им удерживаться на растениях даже во время дли­тельных дождей. Применяют также тетраметилтиурамдисуль- фид, полученный окислением ДМДК- Этот дисульфид в поле­вых условиях медленно превращается в ДМДК-

Испытания in vitro на Plasmodium falciparum хелатирую­щих агентов, действующих подобно оксину (оксин, 5-метилок- син, N-оксид 2-меркаптопиридин, N-оксид 2-меркаптохинолин и диэтилдитиокарбамат натрия), показали, что эти соединения являются по меньшей мере такими же сильными ингибиторами, как хинин (использовавшийся в качестве контрольного образ­ца) [Scheibel, Adler, 1982]. До сих пор неизвестно, аналогичен ли механизм биологической активности 2,2'-бипиридила тако­вому оксина. Однако для его производных характерен «обра­щенный эффект концентрации», что справедливо и по отноше­нию к тем производным, которые обладают активностью на культуру Mycoplasma gallisepticum [Linscoten et al., 1984]. Микоплазмы, мельчайшие из самовоспроизводящихся прокари­от, лишены клеточных стенок; для их роста необходим холесте­рин (этим они отличаются от бактерий). М. gallisepticum ча­сто вызывают респираторные заболевания у цыплят, выращи­ваемых в закрытых помещениях. Этот организм также ингиби­руется орто-фенантролином (11.18), причем особенно сильно если метальные группы находятся в орто-положениях к атомам азота. Для биологического действия этих соединений необхо­димо присутствие стехиометрических количеств меди. Это по-

Таблица 11.11. Физические свойства гидразидов и их противотуберкулез­ное действие [Albert, 1956]

¹ Константы устойчивости некоторых комплексов состава 2 : 1 см. Albert (1956).

² Этн три вещества представляют собой изомеры. Они содержат гидразидную труп- пу в положеннях 4, 3, 2 соответственно.

зволило сделать вывод о том, что активная форма агента — комплекс с медью [Antic et al., 1977].

1,10-Фенантролин и его С-метилпроизводные обладают близкими антибактериальными свойствами. Их комплексы с ме­таллами также обладают антибактериальными свойствами, од­нако при понижении способности металла к комплексообразо­ванию скорость действия этих соединений увеличивается (табл. 11.1). Бактерицидное действие резко возрастает при введении в молекулу шести метальных групп [Shulman, Dwyer, 1964; Butler et al., 1969].

11.8.