Вещества, близкие к оксину по химическому строению

Как было обнаружено, конденсация молекулы оксина с бен­зольным или пиримидиновым кольцом не вызывает потери ак­тивности; при этом, однако, не должны замещаться положе­ния 2 и 3, поскольку в этих случаях возникают стерические пре­пятствия к хелатообразованию [Albert et al., 1947].

Увеличение коэффициента распределения оксина в четыре раза путем введения липофильных заместителей не сопровож­дается заметным повышением его активности in vitro: он и так достаточно высок [Albert, Rees, Tomlinson, 1956]. Поэтому бо­лее интересно выяснить, что происходит при понижении его ко­эффициента распределения. В случае оксина этого легко до­стигнуть, синтезировав ряд аналогов, у которых одна или не­сколько = СН-групп замещены значительно более гидрофиль­ным двоесвязанным атомом азота (=N—) [Albert, Hampton, 1952, 1954]. Все эти вещества используются под тривиальными названиями, например 8-гидроксициннолин, 8-гидроксихиназо- лин, 8-гидроксихиноксалин, однако правильнее и удобнее для наших целей пользоваться названиями 2-азаоксин, 3-азаоксин (11.34) и т. д.

Введение атомов азота и кислорода приводит к понижению коэффициента распределения, а введение атомов галогенов и алкильных групп — к его повышению. Данные, приведенные в табл. 11.8, показывают, что при замене = СН-групп азотом ( = N—) коэффициент распределения понижается. При этом ан­тибактериальная активность уменьшается, часто почти до нуля. Не удаляя дополнительный атом азота, можно повысить коэф­фициент распределения введением алкильной группы небольшо­го размера (содержащей не более трех атомов углерода) до величины, характерной для оксина и даже превышающей ее. При этом антибактериальная активность также возрастает до максимальной величины (см. табл. 11.8) [Albert et al., 1954].

Вследствие индукционного эффекта второго атома азота не удается достигнуть ни высокой константы устойчивости, ни столь же эффективного антибактериального действия, как у оксина (антибактериальная активность уменьшается уже при двукратном последовательном разбавлении). Тем не менее по­следние семь соединений в табл. 11.8 имеют константы устой­чивости того же порядка, что и у оксина. У этих соединений антибактериальное действие изменяется параллельно измене­нию коэффициента распределения, что подтверждено соответ­ствующей корреляцией.

11.7.3.