Тетрациклины

Тетрациклин (11.36) и его производные представляют собой октагидронафтацены. Они широко используются для лечения системных бактериальных инфекций. В отличие от оксина дей­ствие тетрациклинов на бактерии развивается медленно и не

Тетрациклин

(11.36)

циклимы обладают очень слабым фунгицидным действием {о тетрациклинах см.

Albert и Rees (1956) впервые продемонстрировали эффек­тивные хелатирующие свойства тетрациклинов и обнаружили, что константы устойчивости этих соединений близки к таковым глицина (см. табл. 11.1).

Тетрациклин представляет собой сильную кислоту, в кото­рой гидроксильная группа в положении 3 имеет рК_а 3,3 (она является частью трикарбонилметановой системы, образованной атомами кислорода в положениях 1, 2 и 3). Остальные значе­ния рК_а (7,8 и 9,6) отражают одновременную ионизацию диме- тиламиногруппы и «фенольной» ^-дикетонной системы (послед­няя включает атомы в положениях 10, 11 и 12) [Leeson, Krue­ger, Nash, 1963; Rigler et al., 1965]. Такая одновременная ио­низация двух групп, значения рКа которых отличаются не ме­нее чем на две единицы, характерна для цистеина (Edsall et al., 1958].

Изучение связи структура — активность для тетрациклинов показало, что различные изменения в положениях 5, 6 и 7, не влияют на антибактериальную активность [McCormick et al., 1960; Blackwood, 1970]. Значительно более важны уменьшения в других областях молекулы. Трикарбонилметановая часть мо­лекулы, как уже говорилось выше, играет существенную роль в процессе связывания металлов, а также в антибактериальном действии. При добавлении к раствору тетрациклина ионов Са²⁺, Си²+, Мп²⁺ и Со²+ в спектрах ПМР наблюдают уширение сиг­налов в соответствующей области, однако при добавлении по­является аномальный сигнал, свидетельствующий о том, что только этот металл вызывает изменение конформации тетра­циклина перед образованием связи [Williamson, Everett, 1975].

Как уже отмечалось в гл. 3 (том 1), избирательность дей­ствия тетрациклинов основана на их способности накапливать­ся в бактериях в значительно большей степени, чем в клетках млекопитающих. Существуют доказательства того, что эти ле­карственные препараты образуют липофильный комплекс с маг­нием в плазматической мембране бактерий, что позволяет им проникать в цитоплазму [Franklin, 1971; Dockter, Magnuson, 1973; Franklin, Snow, 1981]. Основным местом действия тетра­циклинов в бактерии являются рибосомы, отличающиеся повы­шенным содержанием магния и прекращающие синтез белка при действии этих антибиотиков. Ионы никеля, кобальта и цин­ка, образующие с тетрациклином значительно более прочные связи, чем магний, в отличие от последнего не снимают дейст­вия этих лекарственных веществ [Weinberg, 1954]; с помощью флуоресцентных методов удалось показать, что образование хелатных соединений с магнием в рибосомах бактерий пред­шествует ингибированию синтеза белков тетрациклинами [White, Cantor, 1971].

Благодаря способности к хелатообразованию, лекарственные препараты тетрациклинового ряда инактивируются во внутрен­них органах больного ионами кальция или магния, поступаю­щими с пищей, например с молоком, или с антацидными лекар­ственными средствами. Подобная инактивация приводит к тому, что для многих больных эффект применения этих антибиотиков, значительно снижается. Препараты тетрациклинового ряда обычно принимают перорально. Сам тетрациклин назначают довольно часто, однако, кроме него, существует ряд тетрацикли- новых препаратов, эффективных в более низких дозах, — демек- лоциклин, метациклин и их подкласс — доксициклин и мино- циклин, отличающиеся пролонгированным действием.

11.7.