Химическая структура и механизм действия бисфосфонатов

Своевременная диагностика, лечение и реабилитация больных со злокачественными новообразованиями (ЗНО) различной локализации является одной из актуальных проблем современной медицины, так как ежегодно заболеваемость населения растет.

Гиперкальциемия - повышение уровня кальция (белок-скорригированного) выше нормального значения, составляющего 2,1-2,7 ммоль/л. Это наиболее серьезное из угрожающих жизни больного метаболических осложнений, которые регистрируются в 40% наблюдений. Гиперкальциемия может быть связана с развитием костных остеолитических метастазов или возникать в результате действия паратгормонподобного пептида, секретируемого клетками опухоли. Основная причина гиперкальциемии при злокачественных опухолях - резорбция кости, в результате чего уровень кальция в сыворотке крови возрастает, почки не справляются с его экскрецией, что может привести к их поражению [74].

Бисфосфонаты (БФ) - устойчивые синтетические аналоги пирофосфата, мощные ингибиторы резорбции кости остеокластами [32, 59]. БФ входят в состав

терапии больных миеломной болезнью, а также раком предстательной железы, раком молочной железы и другими ЗНО, для которых характерно развитие костных метастазов [12, 38, 39, 88, 90]. В России, по данным анализа структуры заболеваемости ЗНО в 2012 году, среди женщин первое место занимает рак молочной железы (20,7%), среди мужчин - опухоли легкого (18,7%), предстательной железы (12,1%) [31].

В 2003 году впервые были описаны случаи атипичного некроза челюсти у пациентов, получающих терапию бисфосфонатами [140, 146, 184]. Впоследствии в США, Франции, Англии, Италии, Германии и других странах было описано множество подобных клинических случаев развития остеонекроза челюсти. В настоящее время в мире опубликовано более 1300 статей и описано более 15000 случаев бисфосфонатного остеонекроза челюстей (БОНЧ) [85, 89, 95, 111, 112, 121, 128, 133, 135, 142, 145, 146, 148, 153, 174, 181, 189].

Признанными в мире критериями для постановки диагноза «бисфосфонатный остеонекроз челюсти» является наличие участка обнаженной костной ткани в челюстно-лицевой области, присутствующее более 8 недель, при наличии у пациента терапии бисфосфонатами в анамнезе или в настоящее время, при условии отсутствия лучевой терапии в области челюсти [169].

БФ являются химическими аналогами неорганического пирофосфата и характеризуются основной цепью, состоящей из атомов фосфора и углерода Р-С- Р и двух боковых групп Я1и R2, присоединенных к центральному атому углерода [56, 164]. Химическая стабильность БФ и их устойчивость к ферментативному и кислотному гидролизу объясняется наличием атома углерода, который обеспечивает стабильность молекулы и устойчивость ее к распаду, а также Р-С-Р структурой, которая обеспечивает способность связывать бивалентные ионы металлов, например Ca²⁺(Рисунок 1). Гидроксильный или аминорадикалы R1

усиливают способность связываться с минеральным матриксом кости, тогда как радикалы R2 влияют на антирезорбтивную способность [170].

В организме человека неорганический пирофосфат является продуктом многих химических реакций, благодаря чему может быть обнаружен во многих тканях.

БФ в основном связываются с теми участками в кости, где происходят активные процессы ремоделирования. Они быстро выходят из системной циркуляции и осаждаются на поверхности минерального матрикса кости в участках с повышенной активностью остеокластов.

Рис.1. Схема. Строение молекулы бисфосфонатов (по De Ponte, 2012, с изменениями) [94].

Было доказано, что в фазе резорбции остеокласты находятся в кислой микросреде, которая способствует высвобождению БФ с поверхности костной ткани, обеспечивая локальную высокую их концентрацию [165]. Далее БФ поглощаются остеокластами, что приводит к прямому ингибированию активности остеокластов вследствие токсического действия на клетку (сокращение остеокластов в размере, конденсация, клеточная фрагментация), приводящего к апоптозу. С другой стороны, ингибирование может происходить вследствие нарушения внутриклеточного везикулярного транспорта [80], что приводит к дезорганизации цитоплазматического скелета и нарушению формирования «гофрированного края» остеокласта [165]. «Гофрированный край» или «щеточная каемка»- это зона, формирующаяся на стороне прилегания остеокласта к разрушаемой поверхности, где происходит секреция гидролитических ферментов. Костная резорбция происходит под «гофрированным краем», в замкнутом пространстве.

БФ, по данным Roelofs A.J. и соавт. (2006 г.), оказывают действие как на клетки костной ткани (остеокласты, остеобласты, остеоциты) [140, 161], так и на макрофаги [99, 163], эндотелиальные клетки [117, 189], моноциты, опухолевые клетки (например, клетки множественной миеломы и рака простаты) [120, 185].

Влияние на остеокласты: уменьшение количества остеокластов, уменьшение активности остеокластов, угнетение адгезии остеокластов к костной ткани, запуск процессов апоптоза остеокластов [115, 165, 173, 190].

Влияние на остеобласты: по мнению Shipman et al. (1997г.), бисфосфонаты стимулируют образование остеобластами фактора, который ингибирует активацию и образование остеокластов (ингибитор остеокластической резорбции) [178]. Точный механизм этого процесса окончательно не выяснен.

Основываясь на проведенных исследованиях молекулярного механизма действия, бисфосфонаты могут быть разделены на две группы (Таблица 1): безазотистые бисфосфонаты (препараты 1 поколения), а также азотсодержащие (нитроген-содержащие) бисфосфонаты (препараты 2 и 3 поколений) [101].

Бисфосфонаты первого поколения (клодронат, этидронат) метаболизируются внутриклеточно до цитотоксических аналогов АТФ, которые не могут подвергнуться гидролизу в клетке и, соответственно, удерживают энергию, необходимую для синтеза изопентил-пирофосфата. Накопление этих метаболитов внутри клетки ингибирует клеточные функции и запускает процессы апоптоза, вследствие ингибирования АТФ-зависимых ферментов [161].

Бисфосфонаты второго поколения (памидронат и алендронат) и третьего поколения (ризедронат, ибандронат, золендронат) влияют на мевалонатный путь, за счет ингибирования фарнезилбифосфатсинтетазы (согласно исследованиям Coxon F.P. и соавт.) [100, 101]. Ингибирование данного фермента препятствует процессам прениляции малых ГТФ-аз (Ras, Rho, Rab), которые являются важными сигнальными белками, необходимыми для нормальной активности остеокластов [91, 124, 170]. Прениляция - процессприсоединения гидрофобных молекул некоторых из продуктов метаболизма холестерина к белкам. Малые протеины, такие как ГТФ-азы, встраиваются в клеточную мембрану с помощью фарнезил- и геранилгеранил- боковых цепей и посылают специфические сигналы в клетку, которые регулируют множество клеточных функций. Однако, как только белки не имеют боковых липидных цепей, они не способны передавать сигналы.

16

Таблица 1

Общая характеристика бисфосфонатов различных групп

Рис. 2. Схема. Механизм действия бисфосфонатов (по Bartl R. et al., с дополнениями) [88].

1.2.