В. Проникновение через мембраны.

Каждая живая клетка окружена полупроницаемой мембраной, толщина которой со­ставляет две-четыре молекулы. Такая мембрана (обычно липо­протеидной природы) имеет высокий заряд и практически не­проницаема для ионов.

Незаряженные молекулы обычно легко проникают через мембраны при условии, что они имеют не более трех гидро­фильных групп и их ОММ не превышает 150 (разд. 3.2). При­мер ионизационного контроля проницаемости через мембраны представлен на рис. 10.11. Синтезированы новые амины, содер­жащие ¹²³1, с такими величинами рКа, что они могут использо­вать градиент pH, существующий между кровью (pH 7,4) и моз­гом (pH 7,0). Эти соединения проникают в мозг в виде неиони- зированных молекул и попадают в цитоплазму с более низким pH, вследствие чего доля катионов, не способных к диффузии, значительно повышается [Tramposch, Kung, Blau, 1983J.

Однако не следует считать, что ионы вообще не способны проникать через нейтральные мембраны. Во-первых, существу­ют особые механизмы поглощения для каждого из тех ионов, которые необходимы клетке. Так, поглощение ионов холиния происходит по механизму «Тип 2» (см. разд. 3.2.2), а ионов Na+ и К+ — по механизму «Тип 3», требующему затрат энер­гии (разд. 3.2.3). Кишечник человека легко пропускает ионы натрия и хлора, несколько хуже — цитрат- и ацетат-ионы; что касается ионов Са²⁺, Mg²⁺, Fe²⁺ и фосфат-иона, то для них существует специфический механизм захвата, характеризующий­ся быстрым насыщением, по которому поглощаются только следы этих ионов, необходимых организму; сульфат- и тартрат- анионы практически не поглощаются. Во-вторых (это особенно относится к синтетическим лекарственным препаратам), ионы, не обладающие способностью проникать через мембрану, могут приобретать эту способность при введении липофильной груп­пы.

Теперь перейдем к рассмотрению другого аспекта влияния ионизации на проникновение препаратов через мембраны. Эф­фективность лекарственного средства безусловно зависит от способности его проникновения к рецептору. Если значение рКа данного агента между 6 и 8, то при физиологическом значении pH 7 его молекулы всегда находятся в равновесии, по крайней мере с 10% самой минорной ионной формы (см. табл. 10.2). Такой агент может войти в соприкосновение с мембраной, через которую смогут проникнуть только незаряженные молекулы. Но пройдя через мембрану, они, вероятно, попадут в среду с тем же значением pH, где будут вновь образовывать ионы, пока по обе стороны мембраны не установится равная степень иониза­ции для данного агента. Величины рКа многих лекарственных средств находятся в пределах 6—8, хотя известны агенты с рКа, сильно отличающимися от этих величин, и поэтому они имеют другой характер распределения и иной тип действия.